【综述】进行性肌阵挛癫痫的治疗进展

一、可导致PMEs的疾病

（一）Unverricht-Lundborg病

Unverricht-Lundborg病也称为进行性肌阵挛癫痫1型，为常染色体隐性遗传，是PMEs中最常见、临床表现较轻的一种疾病^［5］。常发生在童年晚期或青春期早期，是由染色体21q22.3上的血清胱抑素B（cystatin B， CSTB）基因缺陷引起，该基因缺陷导致血清胱抑素B蛋白功能障碍^［6］。Unverricht-Lundborg病的临床表现主要为肌阵挛，随着时间的延长可发展为全身强直阵挛性发作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS），小脑症状如共济失调、行走障碍和站立不稳与肌阵挛有关，当肌阵挛得到完全控制时，这些症状通常会减轻。其他表现包括精神和认知障碍等^［7］。

（二）Lafora病

Lafora病是一种常染色体隐性遗传进行性肌阵挛性癫痫，儿童晚期至青少年期发病，最常见由染色体6q24区编码laforin蛋白的laforin糖原磷酸酶基因（laforin glycogen phosphatase gene，EPM2A）缺陷或染色体6q23区编码malin蛋白的malin E3泛素连接酶基因（malin E3 ubiquitin ligase gene，NHLRC1）缺陷引起，但也有EPM2A和NHLRC1位点正常的Lafora病家族，表明Lafora病存在多个遗传位点^［8］。该病的最初症状通常为局灶性或全身性枕叶癫痫发作，可伴有光惊厥，通常伴有短暂失明或视幻觉、因肌阵挛而跌倒发作、神经系统进行性退化和认知功能恶化。在症状出现约5~10年后通常由于癫痫持续状态、吸入性肺炎或神经系统退化相关的并发症等而死亡。特征性病理表现为Lafora体在大脑、肝脏、心肌、骨骼肌以及汗腺等组织细胞内积累^［9］。

（三）NCLs

NCLs通常具有常染色体隐性遗传模式，发病年龄不等，从出生到成年早期均可发病。NCLs与360多个基因突变有关，迄今为止已在人类中发现多达14种不同基因突变导致的NCLs，包括可溶性溶酶体酶棕榈酰蛋白硫酯酶-1（palmitoyl-protein thioesterase-1，PPT1）基因、三肽基肽酶1（tripeptidyl-peptidase 1，TPP1）基因、编码半胱氨酸蛋白α的DNAJC5基因、编码溶酶体膜蛋白的MFSD8基因、组织蛋白酶D（cathepsin D，CTSD）基因及编码各种跨膜蛋白的CLN3、CLN5、CLN6、CLN8基因等^［10］。NCLs的典型临床表现包括进行性视力丧失、精神运动退化、肌阵挛发作（主要见于婴儿和青少年型）以及痴呆样症状（主要见于成人型）。其共同的病理特点为溶酶体中积累了称为蜡质和脂褐素的自体荧光物质^［11］。

（四）MERRF

MERRF是一种罕见的遗传性线粒体疾病（mitochondrial diseases，MID），线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）m.8344A>G、m.8356T>C、m.8363G>A突变是已发现的最常见的突变类型^［12］。MERRF最突出的临床表现包括肌阵挛、癫痫（主要是全身性肌阵挛发作，也有局灶性肌阵挛、全面强直阵挛发作等）、共济失调和肌病等。尽管越来越多的证据表明MERRF存在广泛的表型异质性，但癫痫仍是MERRF最常见的表型特征之一。MERRF患者主要表现为脑萎缩，肌肉活组织检查中破碎红色纤维是该综合征的主要病理特征^［13］。

（五）唾液酸沉积症

唾液酸沉积症是PMEs的一种罕见病因，为主要由位于染色体6p21.33的NEU1基因突变引起的常染色体隐性遗传病，而NEU1基因编码溶酶体神经氨酸酶（唾液酸酶）^［14］。可根据发病年龄和严重程度将唾液酸沉积症分为2种临床类型：1型唾液酸沉积症，称为樱桃红斑肌阵挛综合征，是一种较轻的疾病形式，发病较晚，临床表型为共济失调、视力受损、双侧黄斑樱桃红斑、肌阵挛和癫痫发作；2型唾液酸沉积症发病更早且更为严重，表现为畸形特征（粗糙的面部特征、短躯干、桶状胸部、脊柱畸形和骨骼发育不良），有时伴有角膜混浊、内耳听力丧失、智力迟钝和肝脾肿大等。2种类型的唾液酸沉积症均有逐渐恶化的多灶性肌阵挛^［15］。

（六）DRPLA

DRPLA是一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病，由染色体12p13.31区上萎缩蛋白1（atroin-1， ATN1）基因CAG序列重复扩增引起。CAG编码致病物质多聚谷氨酰胺，CAG重复次数越多，患者的发病年龄越早、病情越重^［16］。该病临床表现以肌阵挛、癫痫、共济失调和痴呆等为特征。神经病理学特征是神经元核内包涵体形成^［17］。

（七）其他可以导致PMEs的疾病

除上述几种疾病外，还有许多罕见的病因可导致PMEs，如3型神经戈谢病（Gaucher disease）、C型尼曼-匹克病、动作性肌阵挛-肾功能衰竭综合征、高尔基SNAP受体复合体成员2（Golgi SNAP receptor complex member 2，GOSR2）基因突变引起的北海PMEs、电压门控钾通道Shaw相关亚家族成员1（potassium voltage gated channel，Shaw-related subfamily，member 1，KCNC1）基因突变相关的PMEs、进行性肌阵挛癫痫-共济失调综合征、含钾通道四聚化域7（potassium channel tetramerisation domain containing 7，KCTD7）基因突变相关的PMEs、半胱氨酰tRNA合成酶2（cysteinyl-tRNA synthetase，CARS2）基因突变相关的PMEs、臂板蛋白6B（semaphorin 6B，SEMA6B）基因突变相关的PMEs、Dravet综合征、脊肌萎缩症、家族性脑病伴神经系统包涵体病、神经轴索营养不良、少年GM2神经节苷脂病等^［18］。

二、PMEs的基础发病机制

（一）神经电生理机制

有些进行性肌阵挛性癫痫具有典型的神经电生理学特征，如Lafora病患者脑电图一般显示缓慢的背景节律和广泛的不规则棘波放电^［19］；Unverricht-Lundborg病患者发病时脑电图一般表现为广泛性棘波活动和光敏性，背景节律通常中度减慢，一般可发现3~5 Hz的波放电，有自发的，也有由间歇性光刺激诱导的，一般在10~15次/s，有时可检测到中心和后部区域的局灶性脑电图异常^［20］。Unverricht-Lundborg病患者脑磁图-肌电图显示β-皮质肌肉相干性（β-cortico-muscular coherence，β-CMC）值显著高于对照组，与对照组相比Unverricht-Lundborg病患者的β-CMC峰值出现的频率明显更慢、更稳定，β-CMC峰值频率与肌阵挛严重程度呈负相关^［21］。NCLs早期的脑电图异常表现为清醒时弥漫性θ波和δ慢波为主，间歇性δ波活动，以及广泛性棘波和多棘波，脑电图异常在疾病发展过程中会变得更加突出^［22］。

（二）影像学机制

Unverricht-Lundborg病患者的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）一般正常，也有报道Unverricht-Lundborg病患者有中度脑萎缩^［20］。Lafora病患者神经影像学显示不同程度的大脑萎缩、大脑葡萄糖摄取减少和脑代谢物异常，主要在额叶皮质、基底神经节和小脑^［23］。大多数NCLs患者神经元丢失严重而广泛，MRI检查示脑萎缩广泛，可表现为大脑和小脑的萎缩^［24］。唾液酸沉积症患者MRI一般正常或显示大脑萎缩，也可有双侧小脑沟增宽、额颞叶脑软化和小脑脑膜水肿等表现^［25］。小脑白质病变是DRPLA患者的独特MRI特征之一，尤其是在发病年龄较大的患者中^［26］。MERRF患者MRI检查也常表现出脑萎缩^［13］。

（三）特异性神经环路或蛋白表达等分子机制

Unverricht-Lundborg病是由于血清胱抑素 B蛋白功能障碍所致。血清胱抑素 B 蛋白能够保护细胞免受内源性蛋白酶的侵袭，其缺乏导致皮质网络的过度兴奋和神经功能受损。血清胱抑素 B蛋白也被证明可以抑制小脑细胞的凋亡^［27］。Lafora病由编码laforin蛋白的EPM2A基因缺陷或编码malin蛋白的NHLRC1基因缺陷引起。这两种蛋白质的缺失都会导致糖原的低分支、过度磷酸化，从而沉淀、聚集并积累到Lafora体中。这些细胞内包涵体是神经退行性变和神经系统疾病的主要驱动因素^［19］。NCLs与多种基因突变有关，共同的特征是溶酶体中自身荧光物质的积累，称为蜡质和脂褐素，但其确切的致病机制仍不清楚^［28］。MERRF是由于线粒体DNA突变导致细胞色素c氧化酶部分缺乏、以红纤维紊乱为特征的一种多系统疾病，主要神经病理表现为选择性神经元丢失，以及广泛的髓鞘束胶质细胞增生和退变，尤其影响齿状核和下橄榄核^［18］。唾液酸沉积症是由NEU1基因突变引起的溶酶体储存疾病。NEU1编码的神经氨酸酶-1是一种溶酶体唾液酸酶，可从唾液寡糖、糖蛋白和糖脂中去除末端唾液酸残基。除了水解溶酶体功能外，NEU1基因还参与细胞增殖、分化、免疫、炎性反应和溶酶体胞外分泌等多种代谢过程^［14］。DRPLA是由ATN1基因编码区CAG重复扩增引起的。在DRPLA中，CAG重复膨胀导致合成的多聚谷氨酰胺蛋白中的谷氨酰胺残基链异常膨胀、聚集并表现出细胞毒性^［29］。

PMEs的临床特点见表1。

三、PMEs的治疗进展

（一）抗癫痫发作药物治疗

1.丙戊酸钠：丙戊酸钠（剂量15~60 mg·kg^-1·d^-1）是PMEs的首选治疗方法。丙戊酸钠能增加γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的合成和减少GABA的降解，从而升高GABA的浓度，降低神经元的兴奋性，以及对Na⁺通道和Ca²⁺通道有阻滞作用。在病情较轻的情况下可单用，严重时可与其他药物联合使用。丙戊酸钠联合氯硝西泮可以显著改善严重PMEs患者的肌阵挛癫痫、运动能力、言语和警觉性等，如丙戊酸钠与氯硝西泮联合用药足够剂量下仍有GTCS，可以加用少量的苯巴比妥^30］。在波兰的一项研究中，联合使用丙戊酸钠和氯硝西泮或者同时加用左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）在Unverricht-Lundborg病导致的PMEs中获得了良好的效果^［31］，但由于丙戊酸钠的线粒体毒性作用，限制了其在MERRF中的使用，如果使用，应该同时补充左旋肉碱（L-carnitine）^［32］。

2.氯硝西泮：如上所述，氯硝西泮可与丙戊酸钠联合应用治疗PMEs。氯硝西泮也是美国食品药品监督管理局批准的唯一一种治疗肌阵挛性癫痫的单药^［6］。氯硝西泮属于苯二氮䓬类药物，主要起镇静作用，一般成人剂量为3~16 mg/d，儿童为0.2 mg · kg^-1 · d^-1。由于一些患者在治疗1~6个月后可能产生耐受性，因此可能需要调整剂量。

3.LEV：LEV通过结合突触囊泡蛋白SV2A来调节突触神经递质的释放。目前，LEV（1 000~3 000 mg/d）被推荐为肌阵挛发作的一线治疗方法。在MERRF引起的PMEs中，最常推荐的抗癫痫发作药物包括LEV、吡拉西坦、唑尼沙胺、托吡酯和苯二氮䓬类药物^［13］。LEV和氯硝西泮联合治疗对MERRF有效，患者耐受性良好且没有明显的不良反应，治疗的疗效也没有随着时间的推移而下降^［33］。LEV也可以缓解DRPLA肌阵挛相关的运动障碍，改善患者的生活质量^［34］。LEV添加治疗对Unverricht-Lundborg病也有良好的治疗效果。

4.唑尼沙胺（zonisamide）：唑尼沙胺是一种磺胺类衍生物，对Na⁺通道和T型Ca²⁺通道有阻滞作用。唑尼沙胺（100~500 mg/d）被认为是治疗PMEs的有效药物，且一般耐受性良好。在一项开放性研究中，30例难治性PMEs患者接受唑尼沙胺（6 mg · kg^-1 · d^-1）辅助治疗16周后，36%和21%的患者肌阵挛发作减少了50%和75%^［35］。在Unverricht-Lundborg病引起的PMEs中添加唑尼沙胺辅助治疗后，显著降低了肌阵挛的严重程度^［36］。另有报道唑尼沙胺辅助治疗Lafora病，不仅可缓解肌阵挛和全身性强直阵挛发作，还可缓解难治性癫痫持续状态^［37］。唑尼沙胺在SEMA6B基因突变相关的PMEs中，也可显著改善患者的步态和行动能力^［38］。

5.吡仑帕奈（perampanel）：吡仑帕奈是一种较新的抗癫痫发作药物，是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸型谷氨酸受体选择性非竞争性拮抗剂。一项研究对10例Lafora病患者添加吡仑帕奈治疗，平均剂量为6.7 mg/d。在治疗开始后的第3个月和第9个月检查癫痫发作、肌阵挛、功能障碍和测量认知评分，其中4例患者癫痫发作率较基线显著降低了74%以上，7例患者的肌阵挛有明显改善^［39］。最近有报道低剂量吡仑帕奈（2 mg/d）在3型神经戈谢病中可以显著减轻肌阵挛发作，改善运动功能，并能稳定患者的精神状态^［40］。吡仑帕奈还被证明在DRPLA和唾液酸沉积症引起的PMEs有效^{［41, 42］}。

6.布瓦西坦（brivaracetam）：布瓦西坦与大脑中的突触囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）具有高选择性相互作用，从而调节神经递质的释放。在一项针对Unverricht-Lundborg病的开放性标签研究中，使用高剂量布瓦西坦（150~200 mg/d）治疗的Unverricht-Lundborg病患者具有良好的安全性和耐受性，39.4%的Unverricht-Lundborg病患者完成了至少8年（96个月）的治疗并从中获益^［43］。布瓦西坦（50 mg/d或150 mg/d）可以减轻Unverricht-Lundborg病患者的肌阵挛癫痫发作，患者的运动性肌阵挛评分降低^［44］。

7.其他药物：除以上药物外还有许多抗癫痫发作药物如托吡酯、苯巴比妥、吡拉西坦、氯巴占、司替戊醇等也被证明对PMEs有益^［45］。但是钠通道阻滞剂（卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪）和GABA能药物（氨己烯酸和噻加宾）、加巴喷丁和普瑞巴林应避免使用，因为它们可能加重肌阵挛和肌阵挛发作^［46］。

（二）饮食治疗

Lafora病中多聚葡糖的积累是参与糖原代谢调节的蛋白质改变的结果，高脂肪比例的生酮饮食能够减少糖原合成，从而减少多聚葡糖的积累。虽然生酮饮食不能阻止疾病的进程，但却能减缓疾病的发展，因此对Lafora病患者应该尽早实施生酮饮食治疗^［47］。一项观察性、前瞻性研究对4例北海PMEs患者进行了为期3个月的改良阿特金斯饮食（modified Atkins diet，MAD）疗法，其中有1例患者在MAD治疗后健康相关生活质量有显著改善（40%），因此在此类患者中可以考虑使用MAD疗法^［48］。

（三）神经刺激

神经刺激主要包括迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）。VNS可减少PMEs患者的全身性癫痫发作和癫痫持续状态，然而VNS对肌阵挛、智力迟钝和小脑症状的疗效尚不清楚^［49］。一项对22例Dravet综合征引起的PMEs患者植入VNS后效果的研究发现，植入12、24和36个月时癫痫发作频率的中位降低率分别为18.8%、50.6%和60.0%，因此癫痫发作减少效果可能逐渐改善或延迟出现，应该鼓励患者长期维持VNS治疗^［50］。VNS在1例MERRF患者和1例3型神经戈谢病患者的10年随访中也表现出了良好的控制癫痫发作效果，且VNS似乎可以帮助维持意识水平^［51］。rTMS在大多数患者中安全性和耐受性良好，9例Unverricht-Lundborg病患者接受2组500次刺激，频率为0.3 Hz，每天2次，连续5 d，结果表明rTMS可以减轻肌阵挛的严重程度，可能是一种有效的替代治疗方法^［52］。DBS被认为是PMEs患者的一种有效的辅助治疗方案。PMEs成年患者接受高频DBS有益。一项观察性研究发现，单极刺激黑质网状体部在抑制肌阵挛方面是最有效的。在以癫痫发作为主的患者中，交叉刺激丘脑底核和黑质网状体部可能是有益的^［53］。

（四）抗炎和免疫调节

由于神经炎症是许多PMEs的标志，为患者在这些条件下使用抗炎药物提供了机会^［54］。使用高剂量N-乙酰半胱氨酸治疗的Unverricht-Lundborg病患者癫痫发作、共济失调等症状有显著改善，表明抗氧化疗法可能对这些疾病有益^［55］。二甲双胍通过激活AMP依赖的蛋白激酶（AMP-induced kinase）促进自噬，预防脑线粒体功能障碍，降低氧化应激，抑制凋亡，同时可以抑制糖原合成，因此可在Lafora病患者中尽早尝试二甲双胍治疗。在Lafora病动物模型中地塞米松治疗能够改善神经炎症和降低癫痫易患性，成为潜在的抗癫痫发作药物^［56］。海藻糖也被证明可以通过抑制神经炎症和内质网应激改善Lafora病小鼠模型的癫痫易患性^［57］。

（五）酶替代治疗

CLN10基因突变引起的NCLs会导致CTSD功能障碍，在小鼠CLN10基因缺陷模型中给予重组蛋白酶原-CTSD 可以修正NCLs中的缺陷蛋白水解和自噬，改善内脏和中枢神经系统的溶酶体肥大、储存积累和自噬受损^［58］。CLN1基因突变引起的NCLs会导致PPT1严重缺乏，PPT1基因敲除小鼠在6周龄时连续3 d接受纯化的重组人PPT1酶治疗后运动功能恶化时间延迟，脊髓内自体荧光储存物质减少^［59］。CLN2基因突变引起的NCLs会导致TPP1功能障碍，细胞利波纳酶α（cerliponase α）治疗CLN2基因突变引起的NCLs可以延长晚期婴儿NCLs 小鼠模型的中位寿命，保护认知功能，减缓或预防疾病进展^［60］。

（六）干细胞及基因治疗

干细胞治疗在CLN1、CLN2基因突变引起的NCLs中已得到初步研究，但临床效果改善并不显著^［61］。因PMEs是一组遗传性疾病，基因治疗具有巨大的潜力，如糖原合成酶1基因（glycogen synthase 1 gene，Gys1）反义治疗可以阻止幼鼠尚未形成的Lafora体的形成，而对已经形成Lafora体的老年小鼠，Gys1反义寡核苷酸可以抑制其进一步的积累，显著防止疾病晚期大Lafora体的形成^［62］。反义治疗在CSTB基因突变引起的NCLs中同样获得了良好的治疗效果^［63］。重组腺病毒载体、以脂质为基础的载体运输DNA或RNA、线粒体tRNA修饰等也已在引起PMEs的疾病中得到研究，基因治疗作为PMEs的精准治疗方法，值得在以后的研究中继续探索。

四、现有新治疗手段疗效的预后

目前除了传统的抗癫痫发作药物治疗PMEs外，已有其他一些新的疗法，如：饮食、神经刺激、抗炎免疫调节、酶替代治疗、干细胞及基因等。如前所述，饮食治疗在部分Lafora病和北海PMEs患者中可以延缓或改善生活质量，但整体效果不显著；神经刺激在不同的疾病中效果不同，应根据患者的具体情况个性化选择是否进行神经刺激以及选择何种神经刺激方法；抗炎免疫调节、酶替代治疗和干细胞及基因治疗等新型治疗方法大多数在动物实验阶段，临床数据较少。

五、总结与展望

PMEs作为一组罕见的遗传性疾病，病因复杂多样且临床表现严重。目前PMEs的治疗主要为控制癫痫发作和肌阵挛，同时采取姑息性、支持性和康复治疗。PMEs中肌阵挛和癫痫发作往往是难治性的，并且对传统抗癫痫发作药物易耐药，生酮饮食、MAD等饮食疗法在PMEs中疗效不佳。VNS和DBS等神经刺激方法在PMEs中被证明是有效的，可以作为药物不能完全控制的PMEs的辅助治疗。酶替代治疗和基因治疗作为PMEs的精准治疗具有巨大的潜力。未来的研究中应该继续探索新型抗癫痫发作药物及各种新疗法，以更好地治疗PMEs。