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已知恶性肿瘤的患者有发展相关血栓形成的风险，其中静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VT）是恶性肿瘤患者的重要并发症，此外还包括动脉血栓形成（arterial thrombosis，AT）。恶性肿瘤患者因为凝血和纤溶机制异常而在其发病过程中出现的所有临床表现称为Trousseau综合征。据报道，缺血性脑卒中在恶性肿瘤患者中的发病率高于普通人群的1.5倍。临床上不明原因型缺血性脑卒中患者中，恶性肿瘤发病率可高达20.4%（表1）。在缺乏可识别的栓塞源的情况下，75%的病例伴有与恶性肿瘤相关的缺血性脑卒中。因此，Trousseau综合征的诊断应当得到足够重视。文中将从其发病机制、临床特点、治疗与预后等方面的研究进展做综述。![]()
Trousseau综合征的发病机制较为复杂且目前尚不明确，涉及各种内外源性因素。正常情况下，凝血系统与纤溶系统之间的平衡始终保持在正常的生理状态，恶性肿瘤的存在可能通过改变凝血相关分子情况并促进肿瘤细胞生长、进展和转移，从而强烈影响宿主凝血和止血系统，其机制主要包括以下方面。
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恶性肿瘤对血管内皮细胞产生损伤，包括：①肿瘤和血管壁通过GPIIB/IIIA整合素表达相互作用而造成直接浸润损伤；②局部挤压引起血流缓慢导致缺氧损伤；③产生或诱导单核-巨噬细胞分泌炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）-1损伤。此外，肿瘤细胞可分泌促血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导生成新生血管，而新生血管因其结构不完整、内皮细胞连接松散、血管壁薄弱、基底膜少、通透性高、缺乏平滑肌及神经末梢等，而更易受损。血管内皮层的连续性被破坏，由蛋白质如胶原蛋白，血管性血友病因子，纤维蛋白原，层黏连蛋白和纤连蛋白组成的下层内皮下基质暴露，激活凝血因子XII，启动内源性凝血途径；血管内皮细胞释放组织因子激活凝血因子X，从而启动外源性凝血途径。①血小板在损伤部位牢固黏附于细胞外基质，黏附后的血小板被激活，活化的血小板从致密颗粒中释放多种化合物，作为血小板促进剂或激动剂如二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、血清素、血小板活化因子、血管性血友病因子、血小板因子4和血栓素A2参与许多正反馈级联，导致大量血小板的快速激活和聚集。②肿瘤细胞合成的黏蛋白，与在血小板上表达的P-选择素糖蛋白配体1（P-selectin glycoprotein ligand 1，PSGL-1）结合，促进血小板黏附，并且不依赖于凝血级联激活。③损伤的血管内皮细胞生成抑制血小板聚集的物质明显减少，如ADP酶、前列环素和一氧化氮等。肿瘤细胞分泌的VEGF及促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1等）直接诱导单核细胞、血小板、内皮细胞、粒细胞，通过由这些细胞产生的微粒以及巨噬细胞高表达组织因子；组织因子也可在恶性肿瘤细胞表面上异常过度表达。抑癌基因PTEN、p53等丢失失活和原癌基因K-ras突变也可诱导组织因子的活性增强及高表达。组织因子在Ca2+和磷脂的存在下，与凝血因子VII一起形成TFFVII-Ca2+-PL复合物，进而使凝血因子X激活生成凝血因子Xa，从而启动外源性凝血。组织因子还与肿瘤生长和某些癌症转移有关的细胞内信号传导中起作用。1.1.4 癌促凝物质（cancer procoagulant）分泌癌促凝物质存在于恶性肿瘤组织中，其本质是一种半胱氨酸蛋白酶，不依赖于凝血机制，而依赖维生素K直接激活凝血因子X，并通过提高血小板膜上的多种糖蛋白分子的数量和活性，促进血小板与内皮下胶原纤维黏附；并且促进血小板释放ADP、血栓素A2等物质，促使血小板聚集，从而促进和稳定血栓。凝血系统激活使得体内凝血酶（相对分子质量33700）、纤维蛋白原反应性上调。①凝血酶是由凝血酶原（相对分子质量68700）产生的多功能丝氨酸蛋白酶，其通过激活存在于单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞和树突状细胞上的特定蛋白酶，激活受体发挥促炎作用，导致血管通透性增加以及细胞外基质重建。②恶性肿瘤中，纤维蛋白原的存在可维持和促进肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移以及新生血管生成，进一步加重凝血系统激活。抗凝活性降低原因：①血管内皮细胞损伤无法生成拮抗凝血酶或凝血因子的物质，如抗凝血酶III、凝血酶调节蛋白；②被激活的凝血因子大量消耗抗凝物质；③肿瘤细胞分泌或诱导单核巨噬细胞产生的TNF、IL-1、氧自由基下调组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、凝血酶调节蛋白表达，进而影响蛋白C系统抗凝，并增加内皮黏附分子表达。恶性肿瘤抑制纤溶系统的机制：①损伤的血管内皮细胞释放的组织型纤溶酶原激活物明显少于纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1），使局部纤溶功能降低；②肿瘤细胞分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1，其抑制组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物，从而削弱了纤溶功能。2.1 治疗相关危险因素
众所周知抗癌药可增加血栓形成的风险。目前报道有增加血栓形成风险的药物：化疗药物（如顺铂、卡铂、门冬酰胺酶、丝裂霉素C、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤）、激素药物、止血药物、抗肿瘤血管生成药物（贝伐珠单抗）、化学治疗期间的支持治疗药物，等。用于儿童或成人急性淋巴细胞白血病的诱导治疗，主要作用机制是将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。门冬酰胺酶可使细胞内的门冬酰胺急剧缺失，因肿瘤细胞既不能从血中取得足够门冬酰胺，亦不能自身合成，使肿瘤细胞蛋白质合成受阻碍，增殖受抑制。肝脏合成的凝血相关血清蛋白减少，破坏凝血系统，包括纤维蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III、纤溶酶原、凝血因子IX和XI的减少，同时凝血因子V和VIII合成增加，血栓调节蛋白水平也增加，损伤血管壁，引起血栓发生。1%-2%儿童和4%-14%的成人用药后发生血栓。是合成的嘧啶类似物，主要用于治疗各种实体瘤。氟脲嘧啶在体内经酶转变为5-氟脲嘧啶脱氧核苷，竞争性抑制胸腺嘧啶核苷合成酶的合成，使胸腺嘧啶合成减少，DNA合成受阻，同时阻碍尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制ＲNA合成。氟脲嘧啶和甲酰四氢叶酸联合治疗结肠癌，静脉血栓栓塞症发生率在15%-17%。氟脲嘧啶单独应用可降低蛋白C水平，升高纤维蛋白肽A水平。氟脲嘧啶与顺铂合用也可引起血栓。动物实验显示氟脲嘧啶可引起内皮损伤，血小板聚集和纤维蛋白形成。如他莫昔芬、地塞米松可刺激血小板生成，增加凝血因子浓度、活性和α-纤溶酶抑制物，阻止活化凝血因子的清除，减少肝素释放和纤维蛋白的溶解。是一种抗VEGF抗体，近年来血管生成抑制药物不断研发生产，以期通过抑制肿瘤新生血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。其增加血栓形成的确切机制并不明确，目前假说认为肿瘤相关的内皮细胞将天然的抗凝表面转化为易凝的表面，因此介导肿瘤患者系统血栓的形成。药物如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等也可激活凝血系统，促进血栓形成。颈部及头部恶性肿瘤，一般在颅内恶性肿瘤、鼻咽癌、甲状腺癌、淋巴瘤、腮腺癌等放射治疗后损伤病灶周围血管，激活一系列的炎性反应及凝血过程，导致血栓形成。Hung等研究发现肺癌术后放射治疗也增加脑梗死风险。①手术中对肿瘤组织的牵拉、挤压导致血管内血栓脱落和使用中心静脉导管也增加了血栓形成的风险；②利尿药、甘露醇等脱水剂的应用、手术治疗过程中的麻醉意外、术中出血等，也可能导致血容量相对减少，血液浓缩，促使血栓形成；③治疗中输注包装的红细胞和（或）血小板是静脉血栓栓塞症和动脉血栓形成发生的独立危险因素，也是癌症患者住院病死率的独立危险因素（表2，3）。![]()
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高龄、长期制动、既往血栓形成史、肥胖症、白细胞和血小板计数升高均为肿瘤并发脑栓塞患者的影响因素，急性感染和并发症（如心脏病），可使体内血流动力学发生改变。血液凝固性增高及血流缓慢可诱发血管内皮细胞缺氧和损伤，上调组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平，诱导VEGF分泌，并且被激活的凝血因子和凝血酶不易被冲走或稀释，从而加重高凝状态。遗传性血栓形成突变如凝血因子V基因Leiden（factor V Leiden，FVL）和凝血酶原20210A基因突变也是非常重要的影响因素。3.1 发病时间
因为缺血性脑卒中可能是隐匿性恶性肿瘤的先兆性表现，所以缺血性脑卒中可以提前于肿瘤诊断前数月或数年发生。恶性肿瘤作为缺血性脑卒中的独立危险因素，活动性恶性肿瘤患者的脑卒中风险显著增加，此与恶性肿瘤所致的高凝状态、血栓形成风险与恶性肿瘤的活动紧密相关。研究表明，恶性肿瘤患者缺血性脑卒中的发病风险概率高，尤其是在确诊恶性肿瘤后的6个月，且该风险长期存在。Trousseau综合征患者的局灶性神经功能缺失症状和体征与传统脑梗死比较，差异无统计学意义。但常合并其他凝血功能紊乱导致的疾病，如，同时发生静脉栓塞中一种或几种，颅外其他动脉栓塞、非细菌性血栓性心内膜炎、弥散性血管内凝血。研究发现Trousseau综合征患者中，恶性肿瘤的病理类型以腺癌较为多见。Kim等研究显示：胃癌33例（21.2%）、肺癌25例（16%）、结肠癌22例（14.1%）、肝胆癌20例（12.8%）、84例（53.8%）患者存在转移。Yigit等研究显示：前列腺癌21例（23.08%）、肺癌14例（15.38%）、胃癌11例（12.09%），皮肤癌9例（9.89%）。另有研究表明在Trousseau综合征患者中，血栓栓塞发生率最低的是膀胱癌。在Trousseau综合征患者中，腺癌与血栓栓塞复发呈独立相关关系，并且有短期内缺血性脑卒中和其他类型的血栓栓塞复发的风险。考虑与腺癌分泌的黏蛋白激活血小板促进血栓形成有关。此外，与局限性肿瘤相比，晚期转移性癌症显示与血栓栓塞风险增加有关。已有研究证明，Trousseau综合征患者，其特点包括缺少传统的缺血性脑卒中的危险因素以及血浆中D-二聚体和纤维蛋白（原）降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）水平显著增高。尽管它们没有达到国际弥散性血管内凝血标准，但与传统意义上的血栓性疾病的D-二聚体水平比较，显著升高。因此有学者认为Trousseau综合征与血浆D-二聚体水平极其升高相关，如不及时诊断治疗，血浆D-二聚体呈持续性增高，反复出现脑梗死。提示与恶性肿瘤相关的高凝状态是血栓栓塞事件发生的基础。Seok等一项评估74例恶性肿瘤合并缺血性脑卒中患者经颅多普勒检测栓塞信号的前瞻性研究，发现栓塞信号在缺乏常规缺血性脑卒中危险因素的患者中更常见，并且与D-二聚体水平和检测到的栓塞信号数量具有很强的相关性。表明高凝状态形成的微小栓子可能是活动性癌症患者脑梗死的一种解释。据报道，大约1/4的恶性肿瘤相关凝血功能障碍患者存在非细菌性血栓性心内膜炎。恶性肿瘤合并非细菌性血栓性心内膜炎患者，缺血性脑卒中的发生与非细菌性血栓性心内膜炎栓子脱落有关，而非瓣膜功能障碍。这些瓣膜赘生物形成的最重要因素认为是与恶性肿瘤相关的高凝状态。因此，非细菌性血栓性心内膜炎是将肿瘤相关性高凝状态与栓塞联系起来的重要环节。Lee等的研究中，Trousseau综合征患者急性期D-二聚体水平显著升高，亚急性期仍然升高，而单纯心房颤动引起的多发性脑梗死患者的D-二聚体水平急性期升高，而亚急性期则出现下降。因此，通过检测D-二聚体水平可在一定程度上有助于两者的鉴别诊断。血清肿瘤标志物CA19-9，CA125和CA15-3是众所周知的肿瘤相关黏蛋白。既往研究认为CA125和CA15-3表达与癌症患者中血栓栓塞的发生率相关，CA125水平显著升高与转移性癌症患者脑梗死复发有关。日本学者在一项病例报道中发现血清肿瘤标志物CA19-9和CA125显著升高，认为升高的CA125和CA19-9水平参与血栓栓塞的形成。Chen等研究显示Trousseau综合征患者血浆肿瘤标志物（包括CA125和CA19-9）水平显著升高，且与血浆D-二聚体水平呈正相关。黏蛋白相关的高凝状态也可能发生在良性条件下。Hijikata等报道1例子宫腺肌病患者CA125水平显著升高并出现类似Trousseau综合征的多发性脑梗死表现。笔者在临床中也遇到1例卵巢巧克力囊肿患者CA125（3732.00U·mL-1，参考值＜35.0U·mL-1）和CA19-9（＞1000.00U·mL-1，参考值＜37.0U·mL-1）高水平表达，并出现多发性脑梗死表现（图2）。![]()
Trousseau综合征患者与传统脑梗死患者相比具有更低的身体质量指数（BMI）、低血红蛋白、低白蛋白和低三酰甘油，凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间缩短。Umemura等比较了Trousseau综合征脑栓塞患者的临床特征与其他类型脑栓塞（心源性或动脉-动脉栓塞）患者的临床特征，Trousseau综合征患者的双侧栓塞明显多于心源性或动脉-动脉栓塞患者。有研究显示恶性肿瘤相关梗死的影像学特点为无强化、非环形、聚集成团或单一部位的MRI弥散加权成像（DWI）高信号，直径0.5-2.0cm，常位于外周或大血管区域，分水岭区少见，无弥漫皮质带状或深部灰质核团受累；并认为在MR DWI病灶累及3个或3个以上血管分布区的患者，在没有可识别的栓塞源或与这些病变相关的其他疾病时，高度提示Trousseau综合征可能。4.1 治疗
Trousseau综合征的发病机制复杂，目前尚无一级预防治疗策略。在控制传统危险因素包括高血压病、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症的基础上，积极针对病因行抗肿瘤治疗以改善恶性肿瘤引起的高凝状态，是预防Trousseau综合征的基础。Trousseau综合征首选抗凝治疗，并积极治疗原发肿瘤，而抗血小板治疗是无效的。抗凝治疗可改善恶性肿瘤和深静脉血栓形成患者的生存率。低分子肝素被推荐用于癌症相关血栓形成的初始和长期治疗；如果低分子肝素不可用，维生素K拮抗剂的使用是长期管理中可接受的替代方案；华法林由于疗效低，并且复发率高，因此并不推荐使用。目前尚无针对恶性肿瘤患者的大样本研究，不建议使用新型口服抗凝剂。迄今为止报道的临床试验存在局限性，并且肿瘤患者容易并发出血，因此肿瘤合并脑梗死的患者出现严重出血并发症的风险增加。对于Trousseau综合征患者，尚需进行评估抗凝治疗作为标准抗癌疗法辅助手段的临床试验，以便更好地确定抗凝治疗作为恶性肿瘤治疗的临床价值。静脉注射阿替普酶是治疗超早期急性脑梗死的方法，可以有效减轻患者残疾程度，但其治疗活动性恶性肿瘤的疗效和安全性尚未得到很好的解决。Masrur等的研究表明，静脉溶栓和动脉溶栓可以用于恶性肿瘤患者，不会增加出血或急性复发性血栓形成的风险。而韩国有研究发现恶性肿瘤缺血性脑卒中患者应用阿替普酶后，临床结局不佳。因此，溶栓治疗对于活动性恶性肿瘤合并缺血性脑卒中患者来说还需行进一步的临床研究证实。Trousseau综合征患者具有不同于传统脑血管病病因，由于存在肿瘤、高凝等因素，相较于其他常见传统原因的脑梗死人群，预后较差。而有效纠正高凝状态可能对这些患者的生存有一定的保护作用。对于存在严重高凝状态的患者，抗凝治疗对改善患者生存有益。但长期抗凝能否有效预防脑梗死复发及其安全性尚需进一步研究证实。如果肿瘤晚期远处转移不能获得有效治疗，则预后很差，最终短期内死亡；如果能够有效治疗肿瘤，也可能预后较好。而脓毒症，心力衰竭，肺动脉高压，支气管炎，肺水肿以及肺炎等并发症的出现则可能进一步降低其生存期。如果在多个动脉区域内具有多个病灶的隐源性脑卒中患者中存在D-二聚体水平较高现象，临床需要警惕存在Trousseau综合征的可能。CA125、CA15-3及CA19-9等肿瘤标志物升高可进一步提供线索，注意筛查潜在的躯体恶性肿瘤，尤其是以肺部或消化系统为主要来源的腺癌。了解Trousseau综合征的临床意义在于能够尽早确定诊断，采取具有针对性的治疗，但目前尚无一级预防策略，发生急性脑梗死后致残率、病死率较高。在脑梗死急性期除抗肿瘤、抗凝治疗外，溶栓治疗的安全性和有效性仍存在一定争议，尚需进一步研究脑梗死发生后长期抗凝治疗能否有效预防脑梗死复发以及其安全性。
中国临床神经科学 2019年2月第27卷第1期
作者：程雪娇 董齐 张歌 关爽 苑春兰 杨东梅（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）伊然 高青青 方星薪 丁莹莹 （哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科）
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