![]()
Charlevoix-Saguenay型常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调（autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay，ARSACS）是一种早发性的小脑共济失调伴痉挛和周围神经病变为特征的神经退行性疾病。20世纪70年代在加拿大魁北克省人群中被首次报道。ARSACS患者的典型临床表现包括小脑性共济失调、痉挛性剪刀步态及感觉运动性周围神经病，非典型症状包括认知功能障碍、癫痫、视力障碍及听力受损等，其头颅MRI特征性表现为小脑上蚯蚓萎缩以及脑桥T2WI和T2-Flair像轴位横向低信号，光学相干断层扫描（OCT）检查可见视网膜神经纤维层增厚（retinal nerve fibre layer，RNFL）或发育不全。截至2024年7月已在SACS基因上识别出约240个不同的基因突变位点（https：//www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SACS），其致病突变形式包括纯合突变和复合杂合突变。SACS基因编码的sacsin蛋白在小脑浦肯野细胞中高度表达，在神经丝的形态和分布、线粒体的结构和功能、自噬和蛋白酶体系统以及参与伴侣活动中发挥重要的调节作用。现就sacsin蛋白异常导致的ARSACS的可能发病机制、临床特点、影像学特点、诊断及治疗等进行总结。
ARSACS于1978年首次在加拿大魁北克省Charlevoix和Saguenay-Lac-Saint-Jean地区被报道，并将这种特殊类型的共济失调以魁北克省的Charlevoix和Saguenay地名命名。在1941-1985年期间，该病在活产婴儿中的发病率约为1/1932，居民的致病基因携带率约为1/22。随后在加拿大非魁北克地区、欧洲、亚太地区、非洲以及南美等地也相继报道了典型与不典型的ARSACS病例。目前ARSACS在全球的不同地区均有报道，据估计全球ARSACS的患病率约为（3-6）/10万人，ARSACS被认为是仅次于Friedreich共济失调的第二大最常见的常染色体隐性遗传性小脑性共济失调。
1999年ARSACS的致病基因SACS基因被发现，SACS基因定位于人类13q12.12，SACS基因开放阅读框为11487bp，由一个含有12794bp的巨大外显子编码。该蛋白在小脑浦肯野细胞、锥体细胞及锥体束以及神经轴索中高度表达，在皮肤、骨骼肌和胰腺中表达相对较低。sacin蛋白是一种包含多个模块结构域的相对分子量为520000的蛋白质，含有4579个氨基酸，由5个结构域组成，从N末端到C末端依次为泛素样结构域（UBL）、sacsin蛋白重复序列结构域（SIRPT1、SIRPT2、SIRPT3）、色素性干皮病C结合结构域（XPCB）、DNAJ结构域以及高级真核生物和原核生物核苷酸结合结构域（HEPN）。每个结构域既有其独特的生物学功能，又可通过相互作用完成复杂而精细的生物学过程，并通过控制中间丝蛋白和非磷酸化神经丝蛋白之间的稳态发挥其最有效的功能。sacsin蛋白结构发生变异后，其主要功能改变包括：（1）线粒体通路改变：动力蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein1，Drp1）是线粒体正常分裂所必需的GTP酶，sacsin蛋白可结合Drp1调控线粒体的正常分裂。当sacsin蛋白不足时，sacsin蛋白募集到的Drp1不足以发挥其正常功能，由sacsin蛋白调控的线粒体正常分裂受阻，线粒体结构和功能发生变化，导致其ATP合成减少，进而影响神经元的结构和功能。此外，sacsin蛋白不足还可导致错误折叠的中间丝蛋白聚集，在微管结构中心周围形成笼状结构，这种细胞骨架形态的改变进一步影响线粒体的动力学功能。线粒体功能障碍也可导致视网膜节细胞轴浆运输功能受损，神经纤维密度增加，患者眼底出现特征性的病理改变，包括RNFL增厚、神经纤维围绕视盘呈放射状排列及视盘边界不清等。（2）自噬溶酶体通路改变：sacsin蛋白是自噬细胞通路调控体系中的一个重要组成部分。Morani等研究发现敲除sacsin蛋白基因的细胞自噬溶酶体通路p62蛋白水平明显下降。sacsin蛋白可通过干扰自噬溶酶体融合以及线粒体功能的选择性降解，使错误折叠的蛋白逆行运输至微管组织中心（microtubule organizing center）聚集，逃避自噬溶酶体的清除而影响细胞功能。（3）小脑通路改变：ARSACS患者的一个重要特征是进行性小脑浦肯野细胞凋亡。Martin等通过脑成像和病理学证实ARSACS患者小脑蚓部萎缩及浦肯野细胞丢失，其中最早出现的细胞死亡亚区是小脑前小叶。Arancillo等利用ARSACS小鼠模型研究发现浦肯野细胞的早期放电缺陷是浦肯野细胞丢失的主要因素之一。有研究发现，SpragueDawley大鼠小脑后小叶浦肯野细胞的放电频率低于前小叶，而浦肯野细胞的凋亡发生在前小叶，可见以较低频率发放电信号本身具有神经保护作用。Parfitt等通过小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）介导的敲除sacsin蛋白的细胞发现，sacsin蛋白结构域具有募集Hsp70及其伴侣的作用，并可能具有调节其他共济失调蛋白的作用。（4）黏附机制损伤：sacsin蛋白的缺失可导致膜结合黏附分子和细胞黏附分子在细胞中的错误定位，影响轴突生长以及突触结构和功能，这可能是神经元轴突和树突发生功能和结构变化的主要原因。Romano等对敲除sacsin蛋白的细胞进行多组学分析发现，靶向局灶黏附蛋白信号的负调控因子可以挽救基因敲除细胞的局灶黏附蛋白结构、信号和功能上的缺陷，表明突触黏附蛋白的运输中断是ARSACS的一个重要的分子缺陷原因。ARSACS为常染色隐性遗传单基因病。至今全球已发现的SACS基因有240多个突变位点（https：//www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=SACS），大多数患者SACS基因突变是纯合突变，其次是复合杂合突变。突变部位包括点突变、片段缺失、重复突变及插入突变，突变位点散在分布且无明显热点突变。这些突变是导致sacsin蛋白缺失或含量不足的主要原因。功能方面错义突变最为常见，移码和无义突变也有报道。错义突变可引起sacsin蛋白稳定性降低和构象异常以及泛素化降解途径受阻，导致sacsin蛋白在胞质溶胶中异常聚集。Longo等研究了sacsin蛋白变异对sacsin蛋白稳定性和SACS mRNA的影响发现，ARSACS患者功能丧失是由sacsin蛋白缺失或含量不足引起，与sacsin蛋白变异的特点和位置无关。DNAJ结构域主要定位于线粒体，SACS基因变异导致的线粒体通路异常与小脑共济失调相关。N末端的UBL结构域可与20S的蛋白酶亚基形成共免疫沉淀，与热休克70S等伴侣蛋白相互作用，在蛋白质折叠、转运和降解等层面发挥调控作用。ARSACS作为一种罕见的遗传性疾病，其临床表型和遗传基因具有明显的变异性。该病儿童早期多发（平均发病年龄为3岁），儿童期及成年患者均有报道。患儿大约在1岁半开始出现下肢步态异常，表现为进行性步态不稳，易于摔倒，步基宽且易疲劳。随着年龄增大出现小脑性共济失调、剪刀步态及四肢麻木无力等周围神经病变，其他症状如构音障碍及脑神经损害等也可出现。约20岁以后，小脑性共济失调变得尤为突出，部分患者可出现弓形足和远端肌肉萎缩，且下肢肌肉萎缩比上肢明显。而典型的三联征表现并非出现在所有的患者，部分SACS基因变异导致的ARSACS患者未发现锥体束损害所致的痉挛性特点，表现为临床表型的异质性。（1）高级皮层功能：多数患者疾病后期可出现认知功能减退，包括记忆力和计算力减退以及焦虑抑郁等情绪功能障碍；儿童期可表现为言语含糊，成年后构音障碍明显；少数患者可出现迟发性认知功能障碍及癫痫发作。（2）小脑系统体征：小脑性语言及眼震多见，查体可见指鼻及对指试验欠稳准、轮替笨拙、反击征阳性及跟膝胫试验不稳。（3）锥体束损害：四肢腱反射活跃甚至亢进（双下肢明显），如合并严重的周围神经损害四肢腱反射可减低，双侧Babinski征阳性。（4）周围神经损害：眼底RNFL增厚、视盘边界不清；听力受损也可出现；四肢多呈长手套、袜套样痛觉减退，双下肢音叉振动觉减退；疾病后期可出现尿频、尿急及尿失禁等膀胱功能障碍。
ARSACS诊断的主要检查手段包括头颅MRT成像、OCT、电生理检查、肌肉/神经活检、心脏超声及分子生物学检查，其中头颅MRI和OCT的特征性表现有助于ARSACS患者的早期诊断，基因测序及家系验证证实存在SACS基因突变是确诊的金标准。
头颅MRI检查发现的小脑上蚓部萎缩以及脑桥轴位T2WI和T2-Flair像的对称性横向条纹状低信号是ARSACS患者最重要的影像学特点，亦可出现脑桥小脑脚增粗及脑桥小脑脚与小脑交汇处T2WI像低信号；大脑皮质、胼胝体、脑干以及颈髓及胸髓等多部位萎缩也可出现在病程的不同阶段。幕下蛛网膜囊肿报道较多，颞叶前蛛网膜囊肿也有报道。Scaravilli等通过对ARSACS患者和痉挛性共济失调（paradigmatic spastic ataxias，SPAX）患者的MRI对比研究发现，脑桥面积是ARSACS患者非常重要的指标，脑桥与上蚓部面积比值可以作为评估和识别SACS突变患者的磁共振指数，磁共振指数临界值为1.67时，其诊断的特异度为93%，敏感度为97%，可作为ARSACS患者的一种新型诊断工具。![]()
![]()
![]()
（引自：Karuvath RH, Patwari S, Chadaga H. Case 293: Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay. Radiology. 2021 Sep;300(3):730-732. ）RNFL增厚见于所有的ARSACS患者，具有高度特异性和敏感性。一项针对29例ARSACS患者进行OCT检测的研究发现，患者表现为中央凹发育不全（100%）、锯齿状（89%）、黄斑皱襞（86%）和黄斑微囊肿（18%），患者平均视网膜周围神经纤维层（pRNFL）明显增厚，pRNFL厚度的临界值在121μm时诊断ARSACS的准确率为100%。而另一项针对191例不同类型共济失调患者的研究发现，其中17例ARSACS患者RNFL均增厚，pRNFL厚度的临界值为119μm时其诊断的敏感性达100%，特异性为99.4%。运动神经传导速度表现为复合运动电位波幅降低，运动神经传导速度减慢至不能被测出（下肢显著），四肢感觉神经动作电位严重时可消失，感觉传导速度减慢或消失。神经超声检查发现大多数ARSACS患者神经增粗并不明显，建议在脱髓鞘神经病变合并无神经增粗的患者应进行SACS基因的基因筛查。腓肠神经活检病理检查显示轴索变性比较严重，大、小有髓神经纤维密度减低，可见到轴索再生，而髓鞘脱失相对较轻。肌肉活检表现为神经源性骨骼肌损害的特点。尸检病理发现患者神经元脂质沉积和小脑浦肯野细胞缺乏。
该病临床变异明显，明确诊断需依靠临床特点、实验室检查、头颅影像学、电生理以及基因筛查。目前无相关诊断的共识或指南，其临床诊断要点包括：（1）早发的缓慢进展病程；（2）进行性小脑性共济失调、痉挛性剪刀步态及周围神经病变的三联征特点；（3）详细家族史询问；（4）头颅MRI轴位T1WI和T2-Flair像可见双侧脑桥对称性的横向条纹状低信号；（5）OCT检查显示RNFL增厚；（6）神经传导速度测定、肌肉/神经活检、神经超声、心脏超声等辅助诊断；（7）基因检测发现SACS基因致病性突变可确诊。
因该病临床具有显著的临床三联征表现，需与其他原因导致的共济失调、锥体束损害及周围神经病相鉴别。具体疾病包括：Friedreich共济失调（Friedreich ataxia）、毛细血管扩张性共济失调（ataxia telangiectasia）、腓骨肌萎缩症（Charcot Marie-Tooth disease）、线粒体DNA耗竭综合征-7（mitochondrial DNA depletion syndrome 7）、维生素E缺乏症共济失调（AVED）（表1）。其他需鉴别的疾病还包括共济失调-眼动失用症（AOA1型）和（AOA2型）、复合型痉挛性截瘫、多系统萎缩C型（MSA-C型）等。![]()
目前尚无有效的根治方法，主要治疗措施是减轻患者症状、提高生活质量以及延缓疾病的发展。药物治疗主要是通过保护线粒体和神经细胞的功能。Márquez等研究发现，Mito Q可以通过调节线粒体氧化还原平衡达到保护线粒体功能，减少小脑前部浦肯野细胞的死亡，延缓共济失调的进展。二十二碳六烯酸（DHA）含有的磷脂结构易穿过血脑屏障，发挥抗细胞凋亡、抗炎和抗自噬的作用。纳米载药技术如装载艾地苯醌（IDE）的纳米脂质体（NLC）可穿透血脑屏障，通过清除自由基发挥延缓疾病进展的作用。聚多巴胺纳米颗粒（PDNPs）可以部分抵消活性氧（ROS）诱导的ARSACS患者成纤维细胞损伤的程度，使其成为治疗或改善与ARSACS相关的氧化应激状况的潜在治疗候选药物。Louit等通过对ARSACS患者获得的诱导多能干细胞（iPSC）衍生的运动神经元和浦肯野细胞研究发现，两种iPSC衍生的神经元表达的sacsin蛋白量很低，提示ARSACS的体外个性化模型可能有助于筛选治疗ARSACS的新药。此外，患者情绪障碍及心理负担需予以关注和干预。
体育锻炼可能对ARSACS患者的健康和功能性活动有益。Audet等研究了一项为期8周的康复计划，包括姿势控制、躯干平衡、四肢多关节控制和协调以及功能性活动（步行和爬楼梯），训练结束后通过测试发现患者的平衡、躯干控制、共济失调严重程度和日常生活特定活动的完成情况得到显著改善。Lessard等对ARSACS患者的上肢协调性、捏合力、平衡和行走能力进行了4年的观察，结果发现病情快速进展率超出正常衰老过程的进展速度，提示针对ARSACS患者在治疗的同时应给予进行四肢和躯干的运动协调性和肌肉耐力的康复训练，将有助于提高患者生活质量。综上所述，ARSACS是一种少见的神经系统退行性疾病，由SACS基因突变引起sacsin蛋白结构和功能异常导致，主要临床表现为典型的儿童期发病的小脑性共济失调、锥体束损害所致的痉挛性剪刀步态和周围神经病变三联征特点。ARSACS临床表现复杂多变，易误诊，需与其他原因导致的共济失调、锥体束损害及周围神经病相鉴别。目前该病尚无有效根治方法，通过改善线粒体功能和功能康复训练有助于延缓疾病的进展。基因修饰治疗是目前遗传性疾病研究的热点，SACS蛋白的基因修饰研究将对ARSACS患者带来新的希望。中国神经免疫学和神经病学杂志 2024年9月第31卷第5期
作者：闫雨萌（首都医科大学基础医学院）宫平（首都医科大学基础医学院病理学系）姚生（解放军总医院第六医学中心）
![]()
神经病学俱乐部 微信号：NeurologyClub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上![]()
