文章来源：中华神经科杂志, 2024, 57(4): 309-314.
作者：王萱 江文
摘要
新发难治性癫痫持续状态（NORSE）及其亚类热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）常以难治性癫痫持续状态起病，具有高病死率、高致残性的特点。由于发病机制不清，诊疗极具挑战。文中将从NORSE/FIRES定义、病因与致病机制、临床特点、治疗与预后等多个方面进行评述。
新发难治性癫痫持续状态（new onset refractory status epilepticus，NORSE）及其亚类热性感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）约占所有难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）的20% ［ 1 , 2 ］ ，虽不常见但病死率高，存活者常遗留严重的认知功能障碍、药物难治性癫痫等。虽然NORSE这一术语可以追溯到20年前 ［ 3 ］ ，但直至2018年国内外学者才形成对NORSE定义的权威共识 ［ 4 ］ 。近年来一系列研究针对NORSE/FIRES的病因、发病机制、疾病特点、治疗与预后进行了探索，积累了较多经验。但值得注意的是，神经科医师甚至神经重症医师对NORSE/FIRES的认识仍然不足。文中将对NORSE/FIRES诊治中的关键问题进行系统疏理，并对未来研究方向进行展望。
一、准确理解定义——NORSE/FIRES诊治的前提
NORSE是指一种临床表现，而不是一种特定的诊断，指在没有活动性癫痫或其他预先存在的相关神经系统疾病，没有明确的急性或活动性结构性、中毒性或代谢原因的健康人中出现的RSE。经过全面检查，即使患者随后获得了自身免疫性或病毒感染性的特异性诊断，此类患者仍被视为NORSE；如果仍然无法寻找到确切病因以解释NORSE相关临床表现，则归类为隐源性NORSE（cryptogenic NORSE，C-NORSE），或称病因不明的NORSE ［ 4 ］ 。既往有癫痫病史的患者在达到癫痫无发作超过10年、停服抗癫痫发作药物超过5年后，出现上述RSE，可诊断为NORSE ［ 4 ］ 。
FIRES被认为是NORSE的一个亚型。FIRES 的诊断要求在 RSE发作前 2 周至24 h有发热病史，癫痫持续状态发作时可伴或不伴发热 ［ 4 ］ 。FIRES的定义几乎排除了大多数儿童热性惊厥持续状态的病例，因为热性惊厥发作通常发生于发热后24 h内或仅在惊厥发作后其发热才被识别 ［ 5 ］ 。
既往的文献曾使用过多种术语报道NORSE/FIRES，如特发性灾难性癫痫脑病（idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy）、热性感染或热性疾病相关性癫痫综合征（febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome）、急性脑炎伴难治性反复局灶性发作（acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures）或学龄儿童灾难性癫痫（devastating epilepsy in school-aged children）、学龄期热性感染反应性癫痫脑病（febrile infection-related response epileptic encephalopathies of school age）和发热诱导学龄期儿童难治性癫痫脑病（fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children）。2018年，国内外学者统一了本病的术语并明确指出NORSE和FIRES这两个定义适用于所有年龄组 ［ 4 ］ 。
二、探索病因与致病机制——NORSE/FIRES治疗的方向
NORSE/FIRES的本质是一种临床表现，单纯的对症治疗如抗癫痫发作治疗并不能从根本上解决问题，深入地探索疾病病因和病理生理过程、理清致病机制将有助于确定对因治疗的方向。
关于NORSE/FIRES病因分类学的数据多来自队列研究和病例报告，仅有30%~50%的NORSE和FIRES患者可以明确病因 ［ 6 , 7 ］ 。其中，成年患者最常见的病因为自身免疫性脑炎 ［ 8 ］ ，而儿童患者常见病因还包括感染性脑炎和遗传学因素 ［ 7 ， 9 ］ 。由于过去曾有一段时间缺失标准术语，引起了临床和研究工作中一定程度的混乱，因此NORSE/FIRES 缺乏病因诊断的原因可能是大多数研究的纳入标准之间存在较大差别，从而引入了选择偏倚。此外，临床工作中对于NORSE/FIRES病例进行的自身免疫和遗传筛查往往并不完整 ［ 2 ］ 。
在自身免疫性脑炎中，抗神经细胞抗体分为抗细胞表面抗原抗体、抗细胞内突触抗原抗体和抗细胞内抗原抗体。抗细胞表面抗原抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1）抗体和抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor）抗体等，具有直接致病性。抗细胞内抗原抗体如抗CV2、Hu、MA2等抗体也与NORSE/FIRES的发生相关 ［ 10 ］ ，但其与抗细胞表面抗原抗体不同，抗细胞内抗原抗体主要代表潜在的免疫级联反应的附加现象，介导致病作用的是细胞免疫。抗细胞内突触抗原抗体主要包括抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase）抗体和抗amphephysin抗体，其具体的病理生理作用目前尚不完全清楚。NORSE也与其他自身免疫性疾病相关，如桥本脑病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyte glycoprotein）抗体相关疾病、急性播散性脑脊髓炎和狼疮脑炎等 ［ 8 ］ 。
抗神经细胞抗体在FIRES中的检出率通常较低，自身抗体可能不是FIRES和C-NORSE免疫激活的初始触发因素，因此推测固有免疫应答比适应性免疫应答发挥着更重要的作用 ［ 11 ］ 。在发热或感染性疾病发生后，促炎介质和抗炎介质之间的失衡激活了神经元、胶质细胞和血脑屏障细胞成分中的固有免疫通路，导致失控的神经炎症级联 ［ 12 ］ 。近年来，固有免疫相关促炎细胞因子如IL-1β和IL-6被认为可能是C-NORSE的潜在关键分子 ［ 13 ］ 。研究证实C-NORSE和FIRES患者血清和脑脊液中存在高水平的IL-1β、IL-6和趋化因子如IL-8和C-X-C趋化因子配体10（CXC motif ligand 10），其免疫特征与抗体介导的脑炎明显不同 ［ 14 , 15 ］ 。此外，C-NORSE患者血清中的巨噬细胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein 1α）和 CC 趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2）水平显著高于其他病因明确的RSE患者 ［ 15 ］ 。固有免疫相关促炎细胞因子水平增高与不良预后相关，且与脑脊液中促炎细胞因子、趋化因子水平相比，血清中促炎细胞因子、趋化因子水平与预后的关系更加密切，提示外周炎症在NORSE致病过程中发挥着重要作用 ［ 16 ］ 。我们需要清楚地认识到，并不是所有的自身免疫性疾病都由抗体介导，并不是所有的抗体都是已知的，即使检测到阳性抗体也并不一定能证明两者之间的因果关系。抗体是免疫激活的下游产物，而上游免疫系统改变的生物标志物可能是诊断和监测自身免疫相关疾病更可靠的指标。血清和脑脊液中细胞因子和炎性分子的联合检测可能是诊断NORSE和FIRES甚至预测预后更有前景的方式。在NORSE/FIRES中，中枢神经系统的炎症激活可能发生在癫痫发作之前，而其也可能是NORSE/FIRES癫痫持续发作的原因之一。炎症促进癫痫发作，进而维持炎症状态，导致脑网络重组和难治性癫痫发作，形成恶性循环 ［ 11 ］ ，抗炎治疗是有望打破此种恶性循环的重要手段。
遗传学因素和部分先天性疾病也可引发NORSE，已在NORSE病例中检测到与线粒体脑病相关的 PLOG1基因突变 ［ 8 ］ ，以及编码神经元通道的基因突变，如编码不同类型电压门控钠通道α亚基的 SCN1A、 SCN2A和 SCN10A，编码由钠离子激活的钾通道的 KCNT1以及编码钙电压门控通道α亚基的 CACNA1A ［ 9 ， 17 , 18 , 19 , 20 ］ 。基因技术有可能增强我们对NORSE病因和发病机制的理解。此外，感染性脑炎可引发NORSE/FIRES，占到儿童病例的20%、成人病例的10%。其中，病毒感染是最常见的类型，其引发NORSE/FIRES的机制推测包括：（1）病毒直接入侵脑组织；（2）感染后的系统炎性反应 ［ 9 , 10 ］ 。近期，在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的患者中已有NORSE的报告，对于此类病例现有证据更倾向于是由SARS-CoV-2感染后引发的系统反应导致了NORSE发生 ［ 21 , 22 ］ 。
三、早期识别C-NORSE——NORSE/FIRES精准化诊疗的基础
C-NORSE的诊治一直是临床工作中极大的挑战。C-NORSE患者对一线免疫治疗的应答通常较差，出现远期不良结局的可能性较大 ［ 23 , 24 ］ ，尽早识别出C-NORSE患者具有重要意义。近年来，研究发现C-NORSE具有一些自身特点 ［ 25 ］ ：（1）C-NORSE患者常表现为不明原因的高热，随后突然出现以惊厥为主的癫痫发作，并进展为RSE，病程中常需要机械通气支持和持续输入镇静药物。（2）在癫痫持续状态发生或意识水平下降之前通常不会出现前驱期精神行为或记忆改变，此临床特点是鉴别C-NORSE与抗NMDAR脑炎或边缘叶脑炎的重要依据。（3）早期头颅MRI多正常，也可出现对称性颞叶内侧DWI或T 2/FLAIR高信号；长期随访患者头颅MRI常表现为对称性脑损害，累及海马、杏仁核、基底节区、岛叶皮质等，推测与持续性癫痫活动相关，这种神经影像学模式与通常局限于颞叶内侧的自身免疫性边缘叶脑炎不同。（4）脑脊液检查常表现为非特异性轻度脑脊液细胞增多，无特异性脑脊液寡克隆区带，且大多数患者的IgG指数并不升高。为在癫痫持续状态早期阶段预测出C-NORSE，Yanagida等 ［ 25 ］ 开发出了一套基于临床的评分系统——C-NORSE评分，该评分系统包括以下预测因子：（1）对常规抗癫痫发作药物高度耐药；（2）癫痫持续状态发生前无特殊疾病史；（3）癫痫持续状态发作前存在不明原因的前驱高热；（4）癫痫持续状态发作前无前驱精神行为或记忆改变；（5）意识水平显著降低但无持续性口-面部-肢体运动障碍；（6）对称性DWI或T 2/FLAIR高信号。每个预测因子1分，总分≥5分者高度怀疑为C-NORSE。应用C-NORSE评分时须注意该评分不可以用于诊断，且不适用于非惊厥性癫痫持续状态患者。作为一种预测工具，C-NORSE评分具有一定的局限性。首先，对于接受机械通气或有磁共振检查禁忌证的患者很难及时获得神经影像学检查结果；其次，在开发该评分时，纳入患者未完整进行基因组学、副肿瘤抗神经元抗体检测，这在一定程度上会影响预测的可靠性。
四、急性期诊治——NORSE/FIRES综合管理的关键
NORSE/FIRES的诊断和治疗十分复杂，且院内治疗时间通常长达数周甚至数月，建议由具有神经重症专业知识的医师主导整个诊治过程 ［ 11 ］ 。
最新国际抗癫痫联盟NORSE管理共识（2022）已对NORSE/FIRES的诊断评估流程给出了详细建议 ［ 11 ］ 。对NORSE/FIRES患者早期进行血清和脑脊液自身免疫抗体检测非常重要，此项结果可为治疗决策提供重要依据。此外，应在发病后48 h内完成全面的血清和脑脊液病原学检测和风湿免疫学血清检测。对幼儿患者应考虑进行先天性代谢缺陷筛查，如乳酸、丙酮酸和氨基酸检测。所有NORSE/FIRES患者应尽可能在入院48 h内完成头颅MRI（包含钆增强）检查，病程早期出现弥漫性软脑膜增强和后期出现海马萎缩与神经功能不良结局有关 ［ 26 ］ 。PET/MRI已被应用于NORSE患者的诊治中，目前相关研究多为病例报告，结论提示 18氟-氟代脱氧葡萄糖脑高代谢有可能成为反映疾病活动度的标志物 ［ 27 , 28 ］ 。对于C-NORSE和FIRES患者应进行恶性肿瘤筛查，包括胸部、腹部和盆腔CT以及睾丸/卵巢超声，如仍为阴性结果，可考虑进行全身PET检查。基因检测有助于C-NORSE/FIRES患者的诊断性评估。持续脑电图监测在NORSE/FIRES急性期诊治中依然具有重要的作用，特征性的脑电图表现有助于鉴别诊断。FIRES早期脑电图特点包括 ［ 29 ］ ：（1）脑电背景中常可见极度delta刷，多出现于额区和中央区，图形特点与抗NMDAR脑炎中的特征性脑电类似；（2）可见持续的局灶性快波活动（>10 Hz），逐渐演变为节律性棘慢复合波；（3）可见半球游走性发作性癫痫样放电。
鉴于目前对NORSE发病机制的认识，应尽快对急性期患者启动免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素（corticosteroids，CS）治疗、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换（plasma exchange）。最新国际NORSE管理共识建议在NORSE发病后72 h内启动一线免疫治疗，延迟免疫治疗会导致患者出现不良结局 ［ 11 ］ 。由于没有针对NORSE/FIRES免疫治疗的特异性证据，建议免疫治疗时遵循一般治疗实践规范确定给药剂型和剂量。给予CS时，首选甲泼尼龙20~30 mg· kg -1· d -1（最大剂量1 g/d），静脉输注持续3~5 d；IVIG可以和CS同时使用，也可作为CS的替代治疗方案。对血浆置换能否取代CS或IVIG作为NORSE/FIRES的一线免疫治疗手段存在很大争议，血浆置换有可能消除抗癫痫发作药物的药效且血浆置换较IVIG有加重感染程度的风险 ［ 30 ］ 。
由于异常的自身炎症机制，C-NORSE和FIRES患者往往对常规免疫治疗反应欠佳，因此，一些研究开始尝试使用药物干扰固有免疫通路。阿那白滞素（anakinra）通过竞争性抑制IL-1与IL-1Ⅰ型受体的结合来阻断IL-1β的生物活性，已在60多例病因不明的FIRES患者中被使用，其中大多数为儿童，平均应答率为60%，常见不良反应为感染 ［ 31 , 32 ］ 。除了阿那白滞素以外，IL-1β通路抑制剂还包括卡纳单抗（canakinumab）和利纳西普（rilonacept），但目前尚未被用于治疗NORSE/FIRES ［ 2 ］ 。另有研究尝试使用托珠单抗阻断IL-1β下游的IL-6通路来治疗C-NORSE，大部分患者均出现明确且快速的应答，在给药1剂或2剂后，癫痫持续状态终止。值得注意的是，预后良好的患者多在癫痫持续状态尚未持续过长时间时即接受了治疗，提示较早使用托珠单抗可能有助于获得较好的结局 ［ 33 , 34 ］ 。虽然阻断IL-1β和IL-6通路是非常有前景的治疗NORSE/FIRES的方法，但目前并没有足够的证据支持使用任何特定的二线免疫治疗药物。国际抗癫痫联盟NORSE管理共识（2022）仅建议当发现或高度怀疑存在致病性抗体时，应启动利妥昔单抗治疗 ［ 11 ］ 。当一线免疫治疗效果不佳，应在NORSE/FIRES（非感染）发病7 d内启动二线免疫治疗；但癫痫发作数周后方才启动二线免疫治疗，仍有望改善预后 ［ 11 ］ 。
在抗癫痫发作治疗方面，癫痫持续状态发生的最初24~48 h内，抗癫痫发作治疗应遵循癫痫持续状态的既定指南，在药物选择上与其他类型癫痫持续状态没有差异，即在第一阶段（5~20 min）内，首选静脉注射地西泮或肌内注射咪达唑仑。当苯二氮䓬类药物的初始治疗失败后（第二阶段），可选择丙戊酸、苯巴比妥或左乙拉西坦静脉注射。NORSE/FIRES为一类RSE，通常须进入终止癫痫持续状态治疗第三阶段，此时应立即静脉输注麻醉药物如咪达唑仑或丙泊酚，以持续脑电图监测呈现爆发-抑制模式或电静息为目标。NORSE/FIRES进展为超级RSE的可能性很高，因此，确诊NORSE/FIRES后，可以将生酮治疗用作一种辅助添加治疗手段尽早在发病首周内启动 ［ 11 ］ 。生酮治疗已被证实在儿童FIRES和成人NORSE中具有不错的疗效 ［ 35 , 36 ］ 。如果肠内生酮治疗有困难时，可以尝试肠外生酮的方式 ［ 11 ］ 。早期神经调控治疗对NORSE/FIRES患者也有一些潜在的临床益处，目前应用于NORSE/FIRES治疗的神经调控方式包括迷走神经刺激（vagal nerve stimulation）、脑深部刺激（deep brain stimulation）和电休克（electroconvulsive therapy）治疗，但所有相关研究均为小样本 ［ 37 ］ 。在终止癫痫发作的治疗过程中，应进行持续脑电图监测，脑电图发作负荷与神经系统不良结局相关，持续脑电图监测是准确识别脑电图发作的唯一方法。
五、预后
NORSE/FIRES患者总体预后不佳，儿童病死率约为12%，成人病死率上升至16%~27% ［ 38 , 39 ］ ，幸存者常遗留远期后遗症，包括药物难治性癫痫、认知功能障碍和行为障碍。药物难治性癫痫是NORSE/FIRES急性期后最棘手的问题，发生率高达40%~60%，儿童患者高于成人患者，仅有5%~9%的患者无须长期服用抗癫痫发作药物。认知功能障碍和行为障碍是NORSE/FIRES患者病后很难回归正常社会生活的主要原因，仅有不到20%的患者在病后没有认知和行为相关问题 ［ 40 ］ 。神经病理学研究发现NORSE会引起层状皮质坏死、弥漫性皮质萎缩和胶质增生从而引发结构性损害，同时，中枢神经系统可能在急性期后依然存在不同程度的持续性炎症，从而使得神经功能的恢复变得异常困难。鉴于许多NORSE/FIRES患者现已存活数十年，我们需要对其功能进行更标准化的分类，以监测其恢复情况，并制定个体化康复指南。
六、展望
未来，在基于患者个体数据的大样本病例分析中，我们应继续探索NORSE/FIRES的病因、对治疗的反应和预后之间的关联；积极开展基于标准化纳入标准和诊断标准的前瞻性研究，采用标准化的诊断检查，并招募更大的人群，寻找可以早期识别特定病因的临床特征，并提出最有效的针对性治疗策略，多中心登记系统的建立有助于加快前瞻性数据的收集。为了更深入地认识NORSE/FIRES的发病机制，还需要进一步研究NORSE和FIRES患者血清和脑脊液中细胞因子、趋化因子水平及其随疾病进展的演变情况，观察免疫治疗对细胞因子、趋化因子水平和多种结局指标的影响。
参考文献略
