阿尔茨海默病是一种以淀粉样蛋白斑块和神经纤维tau缠结为特征的神经退行性疾病。遗传因子在AD的发病机制中起着重要作用，尤其是在药物开发和个性化医疗中。
2024年9月20日，发表在Nature Communications上题为CYP1B1-RMDN2 Alzheimer's disease endophenotype locus identified for cerebral tau PET的研究旨在通过GWAS来确定与大脑皮质tau蛋白量化相关的遗传结构。
文章要点
1) 在3046名参与者中进行的GWAS发现CYP1B1-RMDN2位点与tau沉积相关。该研究涵盖12个独立的研究，通过正电子发射断层扫描（PET）量化皮层tau，发现CYP1B1-RMDN2位点与tau沉积显著相关。
图1 发现GWAS的皮质tau沉积结果
2) 最显著的信号位于rs2113389，解释了4.3%的皮层tau变异。rs2113389是该位点中最显著的变异，此外，APOE ε4位点（rs429358）解释了3.6%的变异，表明该位点在阿尔茨海默病中的重要性。
图2 rs2113389基因型与区域和全脑皮层tau负荷的关联
3) rs2113389与更高的tau水平和更快的认知下降相关。分析显示，rs2113389不仅与更高的tau沉积水平相关，还与认知功能的加速下降相关，暗示其在病理进程中的关键角色。
4) 观察到累积效应而非交互作用。该研究发现rs2113389与诊断、APOE4状态及淀粉样蛋白阳性之间存在累积效应，但没有显著的交互作用。
5) rs2113389显性基因型对tau沉积的体素级分析和可视化。通过体素级分析，图4展示了rs2113389基因型对全脑tau沉积模式的影响。结果显示，携带T等位基因的个体在特定脑区（如额叶、顶叶和颞叶）有更高的tau沉积。
图3 标题为rs2113389显性基因型对tau沉积的体素级分析和可视化
6) RMDN2和CYP1B1基因表达分析以及rs2113389的eQTL和meQTL分析。研究CYP1B1和RMDN2基因在阿尔茨海默病中的表达变化，以及rs2113389基因型如何影响这些基因的表达和甲基化水平。此外，还展示了Cyp1b1在小鼠模型中的表达变化，为CYP1B1在阿尔茨海默病病理中的作用提供了功能证据。
图4 RMDN2和CYP1B1基因表达分析以及rs2113389的eQTL和meQTL分析
本研究通过GWAS识别了CYP1B1-RMDN2位点与阿尔茨海默病相关的tau沉积的重要性，强调了这一遗传变异在认知下降中的作用。通过理解这些遗传因素，研究为未来阿尔茨海默病的早期诊断和个体化治疗提供了重要线索，促进了对该疾病机制的深入理解。
Nho K, Risacher SL, Apostolova LG, et al. CYP1B1-RMDN2 Alzheimer's disease endophenotype locus identified for cerebral tau PET. Nat Commun. 2024;15(1):8251. Published 2024 Sep 20. doi:10.1038/s41467-024-52298-2.
