病毒是地球上进化最快的生命形式之一，其快速的基因突变和水平基因转移使得病毒蛋白的多样性极高。病毒蛋白在病毒感染、复制以及宿主相互作用中扮演着至关重要的角色。然而，由于病毒蛋白序列差异极大，许多病毒蛋白的功能尚未完全了解。传统的基于序列相似性的方法难以识别这些快速进化的病毒蛋白，导致对其功能的推断充满挑战。
为了解决这一问题，CRISPR基因编辑先驱，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer A. Doudna教授在 Nature 期刊发表了题为Birth of protein folds and functions in the virome 的研究论文。研究者使用67,715个病毒蛋白结构预测了从4,463种真核病毒中获取的蛋白质，结合结构比较方法推断了未注释病毒蛋白的可能功能，特别是那些与宿主免疫逃逸机制相关的蛋白。
文章要点
1) 大部分病毒蛋白缺乏已知同源物：研究发现，在67,715种预测的病毒蛋白中，62%的病毒蛋白结构独特，且在AlphaFold数据库中没有已知的同源物。这显示了病毒蛋白进化中的极大差异性，这些未注释蛋白有可能具有新颖的生物功能。
图1 真核病毒的结构蛋白质组
2) 部分病毒蛋白具有与宿主蛋白的结构相似性：虽然大部分病毒蛋白没有已知的同源物，仍有38%的病毒蛋白显示出与宿主蛋白的结构相似性，特别是那些与宿主免疫反应相关的蛋白。通过结构比较，推断了多达25%未注释的病毒蛋白的潜在功能，特别是与宿主免疫逃逸机制有关的蛋白。
图2 结构相似性揭示了潜在的蛋白质功能
3) RNA连接酶T类似磷酸二酯酶（PDEs）的进化保守性：研究特别关注了RNA连接酶T类似磷酸二酯酶，它们在宿主免疫逃逸中起重要作用。这些PDEs能够水解宿主细胞中的环状二核苷酸（如cGAMP），破坏宿主的先天免疫反应。实验结果表明，这类PDEs在鸟痘病毒中也表现出类似的功能，表明RNA连接酶T在宿主免疫逃逸中具有保守的进化机制。
图3 LigT-like PDEs经常被用来破坏宿主免疫
4) 病毒蛋白结构数据库的应用潜力：通过对病毒蛋白结构的系统性分析，研究者创建了一个病毒蛋白结构数据库，该数据库为理解病毒与宿主的相互作用机制提供了新机会。这不仅帮助解释了病毒蛋白的功能，还为发现潜在的新型抗病毒靶点提供了基础。
5) 多种基因组类型的病毒之间存在结构相似性：研究进一步表明，即使病毒之间序列相似性较低，通过结构比较仍可以发现不同基因组类型的病毒在蛋白折叠上的相似性。例如，许多双链DNA病毒的蛋白质在结构上与其他病毒共享相似的折叠方式，表明病毒在进化过程中可能通过水平基因转移共享了某些关键蛋白结构。
该研究通过大规模病毒蛋白结构预测和比较，为揭示病毒蛋白的功能提供了全新视角。特别是通过识别病毒蛋白与宿主蛋白的结构相似性，揭示了病毒如何通过模仿宿主蛋白的功能来实现免疫逃逸。这些发现不仅丰富了我们对病毒组的理解，还为未来开发针对病毒的新型疗法提供了潜在的靶点。
Nomburg, Jason et al. “Birth of protein folds and functions in the virome.” Nature vol. 633,8030 (2024): 710-717. doi:10.1038/s41586-024-07809-y
