近期香港中文大学于君团队在Cancer Cell期刊上发表了题为Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer的研究论文，揭示了Fn通过其代谢产物丁酸抑制CD8+ T细胞的PD-1表达，从而提高抗PD-1疗法的疗效，并提出Fn可能作为预测MSS CRC患者对免疫疗法反应的生物标志物。
2）Fn通过调控PD-1表达促进CD8+ T细胞效应功能：体内实验表明，Fn通过其代谢产物丁酸抑制CD8+ T细胞的PD-1表达，并激活TBX21（T-bet）信号通路，增强CD8+ T细胞的效应功能。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）3和HDAC8，促进TBX21启动子区H3K27乙酰化，进而提高TBX21的表达，从而抑制PD-1的表达并减轻CD8+ T细胞的耗竭状态。
图1 实验示意图
3）Fn在小鼠模型中增强抗PD-1疗效：在小鼠MSS CRC模型中，Fn通过抑制PD-1+ CD8+ T细胞的耗竭，增强了抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。Fn的单独应用虽然加速了肿瘤的生长，但与抗PD-1联合使用后，显著抑制了肿瘤的生长，增加了CD8+ T细胞的浸润并提高了它们的细胞毒性标志物（如IFN-γ、TNF-α和GZMB）的表达。
4）Fn代谢产物丁酸是抗PD-1疗法增强作用的关键因素：通过体外共培养实验，研究进一步证明了Fn分泌的丁酸是抑制PD-1表达的主要代谢产物。敲除Fn丁酸合成途径的突变株失去了抑制PD-1和增强抗PD-1疗效的能力，表明丁酸在CD8+ T细胞功能恢复中的重要作用。
5）Fn丰度与MSS CRC患者肿瘤内PD-1表达呈负相关：通过对80例未接受抗PD-1疗法的MSS CRC患者样本的分析，研究发现Fn丰度与肿瘤中PD-1的表达呈负相关。这进一步支持了Fn通过调控PD-1表达增强抗肿瘤免疫反应的假设。
图2 Fn增强了SPF免疫人源化小鼠携带原位MSS CRC异种移植物抗PD -1的功效
小结
Xueliang Wang et al., Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer. Cancer Cell
doi: 10.1016/j.ccell.2024.08.019.
