卡路里限制（Calorie Restriction, CR）是一种减少每日平均卡路里摄入量，但不导致营养不良的饮食行为，已被广泛认可为改善健康的非药物方法。研究表明，卡路里限制可以延长包括酵母、线虫、鼠类和灵长类动物在内的多种物种的寿命，这暗示了减少食物摄入与长寿之间的普遍联系。然而，尽管这些适应性变化得到了观察，关于这些代谢适应与卡路里限制所引发的寿命延长之间的具体机制仍不完全清楚。
2024年9月19日，厦门大学张宸崧发表在Cell Research上题为AMPK-PDZD8-GLS1 axis mediates calorie restriction-induced lifespan extension的研究发现，在低糖和节食条件下，AMPK激活PDZD8，促进谷氨酰胺分解，增加氧耗率，从而延长C.elegans线虫的寿命。此外，该轴在小鼠中也显示出抗衰老效果，通过提高肌肉功能和NAD+水平来减缓肌肉衰老。
文章要点
1) AMPK-PDZD8-GLS1轴在谷氨酰胺代谢中的作用：通过使用线虫模型，研究发现PDZD8的磷酸化由AMPK介导，且这一作用与谷氨酰胺代谢的增加密切相关。该现象不仅在线虫中得到了验证，在哺乳动物细胞中也有类似的效果。磷酸化后的PDZD8可以激活GLS1，进而促进谷氨酰胺分解代谢，并且这种效果依赖于AMPK的活性。
2) AMPK-PDZD8-GLS1轴延长寿命的机制：在线虫中，研究发现通过AMPK磷酸化PDZD8能够显著延长寿命，尤其是在低葡萄糖或卡路里限制的条件下。磷酸化突变的PDZD8（如PDZD8-T527A）则无法产生这种延长寿命的效果，表明PDZD8的磷酸化是寿命延长的必要条件。
3) 谷氨酰胺代谢与寿命延长的关系：研究进一步表明，AMPK激活的谷氨酰胺代谢与寿命的延长密切相关。通过抑制谷氨酰胺酶的活性或敲除相关基因，卡路里限制所诱导的寿命延长效果会被阻断，提示谷氨酰胺分解代谢是AMPK-PDZD8-GLS1轴延长寿命的重要步骤。
图 AMPK-PDZD8-GLS1轴介导CR的恢复活力
4) 抗氧化基因表达与健康衰老的改善：RNA测序结果显示，AMPK通过PDZD8磷酸化所增强的谷氨酰胺代谢还能够诱导线虫体内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD）的表达，从而增加个体对氧化应激的抵抗能力。这种氧化应激应答机制被认为与线粒体轻度氧化应激（mitohormesis）相关，轻度的ROS能够通过激活抗氧化基因来延长寿命和改善健康状态。
5) 小鼠中的研究验证：在小鼠模型中，研究发现卡路里限制同样能够通过AMPK-PDZD8-GLS1轴来延长小鼠的寿命和改善健康状态。特别是肌肉组织中的谷氨酰胺代谢增强以及NAD+水平的升高，被认为与肌肉功能的改善和衰老过程的减缓密切相关。
本研究明确AMPK-PDZD8-GLS1轴在卡路里限制延寿中的关键作用，揭示谷氨酰胺代谢在寿命调控中的核心地位，为抗衰老研究提供新方向。结果显示，卡路里限制延寿涉及代谢调控、抗氧化应答及线粒体功能调节等多过程。研究在哺乳动物模型中的验证为抗衰老疗法提供理论基础，具有重要临床应用前景。
Li M, Wang Y, Wei X, Cai WF, Liu YH, Wu J, Chen Y, Xiong J, Cui LF, Zhu M, Zhang C, Lin L, Yu Y, Piao HL, Lin SC, Zhang CS. AMPK-PDZD8-GLS1 axis mediates calorie restriction-induced lifespan extension. Cell Res. 2024 Sep 19.
https://doi.org/10.1038/s41422-024-01021-3.
