Cell Metab | 山东大学初波团队揭示GPR56感应类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮抵御铁死亡引发的肝损伤

文摘 2024-11-05 00:01 广东

铁死亡（ferroptosis）是一种新发现的细胞程序性死亡方式，与细胞膜磷脂过氧化密切相关。G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞表面最大的膜蛋白家族，参与多种生理和病理过程。然而，GPCRs是否通过铁死亡参与组织稳态尚不清楚。

2024年10月4日，山东大学初波发表在Cell Metabolism上题为Sensing steroid hormone 17α-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury 的研究揭示了GPR56通过感应内源性类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG），调节脂质代谢，特别是通过降低CD36表达，来抑制铁死亡并减轻由阿霉素或缺血再灌注引起的肝脏损伤。研究还发现，GPR56的缺失会加剧铁死亡介导的肝损伤，而17-OH PREG的补充可以在损伤前后显著减轻肝损伤。

文章要点

1）GPR56/ADGRG1在肝脏中缺乏加剧了DOX诱导的肝损伤：通过研究GPR56在肝脏中的作用，特别是在多柔比星（DOX）诱导的肝损伤模型中。研究者可能发现GPR56的缺乏会加剧DOX引起的脂质过氧化和铁死亡，表现为血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平的显著升高。此外，通过免疫组化染色检测到的4-HNE和Ptgs2的表达增加，进一步证实了铁死亡的加剧。

图1 GPR56/ADGRG1在肝脏中缺乏加剧了DOX诱导的肝损伤

2）GPR56保护细胞免受铁死亡：研究展示了GPR56在不同细胞系中对铁死亡的保护作用。通过过表达或敲低GPR56，研究者可能观察到细胞对铁死亡诱导剂（如erastin和RSL3）的敏感性变化。GPR56的过表达可能显著提高细胞的存活率，而GPR56的敲低则可能使细胞对铁死亡更加敏感，这表明GPR56在调控铁死亡中起着关键作用。

图2 GPR56保护细胞免受铁死亡

3）GPR56通过下调CD36蛋白表达调节脂质代谢并改变对铁死亡的敏感性：研究表明GPR56如何通过下调CD36的表达来影响细胞的脂质代谢，进而调节细胞对铁死亡的敏感性。研究者可能通过脂质组学分析发现GPR56缺乏的细胞中多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的积累增加，这可能增加了细胞对铁死亡的易感性。此外，通过免疫印迹分析，研究者可能发现GPR56能够通过促进CD36的内吞和溶酶体降解来下调其表达。

图3 GPR56通过下调CD36蛋白表达调节脂质代谢并改变对铁死亡的敏感性

4）鉴定17-OH PREG作为GPR56的激动剂：通过筛选多种类固醇激素，研究者发现17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）是GPR56的内源性激动剂。这种激动剂可能通过激活GPR56来抑制铁死亡，从而在细胞水平上提供保护。这一发现为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，即通过激活GPR56来防御铁死亡诱导的肝损伤。

图4 鉴定17-OH PREG作为GPR56的激动剂

5）7-OH PREG与GPR56的相互作用模式：通过分子动力学模拟展示了17-OH PREG与GPR56结合的详细模式，包括结合口袋的残基和结合后引起的构象变化。这种结合模式的解析有助于理解17-OH PREG如何激活GPR56，以及这种激活如何影响GPR56的下游信号传导，进而抑制铁死亡。

图5 7-OH PREG与GPR56的相互作用模式

6）17-OH PREG通过激活GPR56保护细胞免受铁死亡：研究17-OH PREG在不同条件下对铁死亡的保护作用，以及这种保护作用是否依赖于GPR56的存在。研究者可能发现17-OH PREG能够显著减少铁死亡诱导剂引起的细胞死亡和脂质过氧化，而且这种保护作用在GPR56敲除的细胞中被消除，这表明17-OH PREG的保护作用是通过激活GPR56来实现的。

图6 17-OH PREG通过激活GPR56保护细胞免受铁死亡

7）17-OH PREG减轻DOX-、IRI-或MCDD诱导的肝损伤通过GPR56：17-OH PREG在体内模型中对DOX、IRI或MCDD诱导的肝损伤的保护作用，以及这种保护作用是否依赖于GPR56。研究者可能通过给药17-OH PREG来观察其对肝损伤的治疗效果，包括减少肝细胞坏死、炎症反应和脂质过氧化。这些结果表明17-OH PREG可能是一个有效的治疗剂，通过激活GPR56来防御铁死亡诱导的肝损伤。

小结

本研究揭示了GPR56作为一种新的铁死亡抑制因子，通过感应类固醇激素17-OH PREG来调节脂质代谢，防止肝细胞中的铁死亡。通过这一新发现，GPR56和17-OH PREG轴可以作为新型抗铁死亡途径，有望成为治疗铁死亡介导的肝损伤的潜在靶点。此外，研究结果还为开发基于GPR56的临床治疗策略提供了新的思路，特别是在铁死亡参与的急性和慢性肝损伤的治疗中具有重要的应用前景。

参考文献

Lin H, Ma C, Zhuang X, Liu S, et al. Sensing steroid hormone 17α-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury. Cell Metab. 2024 Oct 4:S1550-4131(24)00371-1.

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.007.

撰文丨Little Finger

制版丨粥粥

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIwNTAwNDM1MA==&mid=2247513559&idx=1&sn=ddda9c44ae06cc9b0b85288929d32eae

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