2024年8月26日，发表在Cancer Cell上题为Combination anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapy generates waves of clonal responses that include progenitor-exhausted CD8+ T cells的研究旨在通过单细胞RNA测序和TCR测序，分析晚期黑色素瘤患者在接受这些治疗后的免疫反应动态。
图1 Cyclone算法分析的克隆T细胞反应的时间轨迹
2）抗CTLA-4诱导的始祖耗竭性CD8+ T细胞扩展：研究发现，抗CTLA-4疗法能够显著扩展和增殖始祖耗竭性CD8+ T细胞（ProgEX），这种扩展在与抗PD-1联合治疗时得到进一步增强。这表明，抗CTLA-4通过激活早期效应T细胞来增强肿瘤控制效果。
图2 抗CTLA-4治疗对祖细胞耗竭CD8+ T细胞的扩增和增殖的影响
3）联合治疗的克隆反应效应：通过对非初始CD8+ T细胞的单细胞分析，发现联合治疗导致的CD8+ T细胞反应比单药治疗更广泛且更持久。特别是，联合治疗在6周和9周时显著增加了耗竭性和效应性CD8+ T细胞的数量，这与治疗前未曾观察到的新克隆出现相一致。
4）抗原特异性反应的时间和克隆特征：联合治疗的抗原特异性反应（如黑色素瘤特异性和病毒特异性CD8+ T细胞）在治疗后3周和6周达到峰值，而病毒特异性反应主要在9周后达到高峰。这些克隆反应的时序和抗原特异性与治疗的临床疗效可能密切相关。
图3 联合治疗后黑色素瘤特异性和病毒特异性CD8+ T细胞的克隆反应
Wang K, Coutifaris P, Brocks D, Wang G, Azar T, Solis S, Nandi A, Anderson S, Han N, Manne S, Kiner E, Sachar C, Lucas M, George S, Yan PK, Kier MW, Laughlin AI, Kothari S, Giles J, Mathew D, Ghinnagow R, Alanio C, Flowers A, Xu W, Tenney DJ, Xu X, Amaravadi RK, Karakousis GC, Schuchter LM, Buggert M, Oldridge D, Minn AJ, Blank C, Weber JS, Mitchell TC, Farwell MD, Herati RS, Huang AC. Combination anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapy generates waves of clonal responses that include progenitor-exhausted CD8+ T cells. Cancer Cell. 2024 Aug 26:S1535-6108(24)00306-4.
