结直肠癌（CRC）是全球第三大致死率和发病率最高的癌症之一。尽管手术仍然是治疗CRC的主要方法，但对于20%晚期的患者，通常无法进行根治性切除手术。此外，手术后的复发和转移问题依旧严峻。现有的靶向治疗和化疗在晚期CRC患者中效果有限。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在CRC的治疗中取得了突破性的进展，特别是在那些具有高基因突变负担的患者中。然而，这种治疗在大多数结直肠癌患者（尤其是免疫“冷”肿瘤）中效果较差。免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1单克隆抗体，由于其大分子尺寸和较低的肿瘤渗透率等问题，也带来了不良反应和疗效的局限性。V-Set和跨膜域蛋白2A（VSTM2A）是一种在结肠组织中特异表达的分泌蛋白，但在CRC癌变过程中由于启动子甲基化而经常沉默。
近期，香港中文大学于君、吴兆文与团队在Molecular Therapy期刊上发表了题为VSTM2A reverses immunosuppression in colorectal cancer through antagonizing PD-L1/PD-1 interaction的研究论文，研究了VSTM2A在结直肠癌中的作用，特别是其作为免疫调节剂通过阻断PD-L1/PD-1通路逆转免疫抑制的机制，揭示了免疫球蛋白VSTM2A在结直肠癌中的新作用，通过拮抗PD-L1/PD-1相互作用逆转免疫抑制，增强细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应。
2）VSTM2A通过与PD-L1结合阻断PD-1/PD-L1相互作用：液相色谱质谱分析表明，VSTM2A能够与免疫检查点抑制剂PD-L1相互作用。进一步的体外生化实验通过共免疫沉淀和ELISA分析揭示了VSTM2A通过其IgV结构域与PD-L1结合的模式，且其结合亲和力（Kd）为0.7至2.5 nM，高于PD-1/PD-L1的亲和力。
图1 实验概念图
3）VSTM2A增强T细胞的免疫活性：在PD-1/PD-L1阻断生物检测中，VSTM2A能够显著提高NFAT-RE依赖的T细胞活性，并显著促进IL-2的分泌。研究还表明，VSTM2A通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强了T细胞的细胞毒性作用，促进了Granzyme B和IFN-γ的释放，从而加强了抗肿瘤的免疫反应。
4）VSTM2A在生理浓度下能促进T细胞杀伤CRC细胞：体外肿瘤杀伤实验显示，1μg/mL浓度的VSTM2A能够显著提升T细胞对结直肠癌细胞的杀伤能力，并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测到显著增加的Granzyme B和IFN-γ分泌。
5）VSTM2A具有临床免疫治疗潜力：通过对人外周血单核细胞（PBMCs）和自体CD8+ T细胞的免疫活化功能测试，研究进一步验证了VSTM2A在免疫细胞激活中的关键作用。与现有的PD-L1/PD-1抑制剂不同，VSTM2A由于其分子量小（26.5 kDa），可能在组织中具有更好的渗透性，且不良反应较小。
图2 VSTM2A与CRC中自发免疫细胞浸润呈正相关
Yujuan Dong et al., VSTM2A reverses immunosuppression in colorectal cancer through antagonizing PD-L1/PD-1 interaction. Molecular Therapy
doi: 10.1016/j.ymthe.2024.09.023.
