结肠癌是一种高发病率和高致死率的消化系统恶性肿瘤，全球每年有数百万人受到其影响。尽管近年来通过基因表达分析发现了许多可能与癌症相关的基因，但这些基因在肿瘤中的具体功能及其作用机制仍不明确。
近期， 复旦大学华山医院吴双杰、唐一帆团队在Advanced Science期刊上发表了题为SKAP1 Expression in Cancer Cells Enhances Colon Tumor Growth and Impairs Cytotoxic Immunity by Promoting Neutrophil Extracellular Trap Formation via the NFATc1/CXCL8 Axis的研究论文，研究了Src激酶相关磷酸蛋白1（SKAP1）的作用，SKAP1最初被发现主要在T细胞中表达，且在自体免疫疾病和癌症中起到调节免疫反应的作用。通过体外和体内实验，探讨了SKAP1在结肠癌中的促肿瘤作用，重点揭示了癌细胞与中性粒细胞之间的相互作用，及其通过NFATc1/CXCL8信号通路诱导中性粒细胞外陷阱（NETs）形成，从而促进肿瘤生长的机制。
1）SKAP1在结肠癌细胞中的表达显著上调：通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库的数据，发现SKAP1在结肠癌患者中的表达水平显著高于邻近非癌组织，且高表达SKAP1与较差的预后密切相关。免疫组化分析也证实了SKAP1蛋白在结肠癌组织中的高表达，而在正常结肠上皮细胞中几乎不可检测。2）SKAP1在体内显著促进结肠肿瘤生长：实验表明，尽管SKAP1对结肠癌细胞的体外增殖影响有限，但其在体内能够显著促进肿瘤的生长。SKAP1过表达的小鼠模型显示，肿瘤生长速度明显加快，且肿瘤重量显著增加。此外，SKAP1敲低的小鼠肿瘤生长显著减缓，生存期延长。
图1 结肠癌细胞中SKAP1表达增加
3）流式细胞术分析显示，SKAP1过表达显著增加了肿瘤中中性粒细胞的浸润：进一步研究发现，SKAP1通过诱导CXCL8的表达促进了NETs的形成，NETs的存在与肿瘤的快速生长密切相关。实验还证明了NETs的降解能够显著减弱SKAP1诱导的肿瘤促进作用。
4）NFATc1是SKAP1诱导CXCL8表达的关键调控因子：实验表明，SKAP1通过激活NFATc1依赖性信号通路增加CXCL8的表达。NFATc1的敲低显著抑制了CXCL8的表达，并削弱了SKAP1诱导的NET形成。此外，NFATc1抑制剂显著降低了SKAP1对肿瘤的促进作用，进一步验证了SKAP1/NFATc1/CXCL8轴在肿瘤促进中的关键作用。
5）抑制SKAP1诱导的NET形成增强了NK细胞免疫治疗的疗效：NETs不仅促进了肿瘤细胞的增殖，还削弱了自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性作用。通过体内和体外实验，研究发现NET的存在显著降低了NK细胞对结肠癌细胞的杀伤效果，而降解NETs显著提高了NK细胞的抗肿瘤活性，表明抑制SKAP1诱导的NETs可能是提高免疫治疗效果的潜在策略。
图2 SKAP1在体内对结肠癌有很强的促瘤作用
该文章首次揭示了SKAP1在结肠癌细胞中的促肿瘤作用，尤其是其通过NFATc1/CXCL8/NET轴调控中性粒细胞和癌细胞之间的相互作用，进而促进肿瘤的生长和发展。该研究为结肠癌的治疗提供了新的靶点，表明SKAP1可能是结肠癌治疗中潜在的分子靶标。
Jian Gao et al., SKAP1 Expression in Cancer Cells Enhances Colon Tumor Growth and Impairs Cytotoxic Immunity by Promoting Neutrophil Extracellular Trap Formation via the NFATc1/CXCL8 Axis. Advanced Sciencedoi: 10.1002/advs.202403430.
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