在癌症细胞中，中心体（centromere）的完整性对细胞分裂和遗传物质的稳定至关重要。研究表明，中心RNA（cenRNA）在中心体的结构和功能中扮演着重要角色，尤其是与中心体相关的蛋白质，如CENPA。CENPA是一种特殊的组蛋白，负责维持中心体的结构完整性。在癌细胞中，m6A修饰是一种常见的RNA表观遗传修饰，其在调控基因表达、RNA稳定性和细胞功能中起着重要作用。然而，目前对m6A修饰在cenRNA及其与CENPA相互作用中的具体作用仍缺乏深入了解。
2024年9月18日，北京大学刘君团队发表在Cell上题为m6A-modified cenRNA stabilizes CENPA to ensure centromere integrity in cancer cells的研究旨在探讨m6A修饰的cenRNA如何稳定CENPA，从而确保癌细胞的中心体完整性。
文章要点
1) m6A修饰的中心RNA在癌细胞中升高。实验结果表明，在多种癌症细胞系中，m6A修饰的cenRNA水平显著高于正常细胞。这一升高与癌细胞的增殖和恶性表型密切相关，提示m6A修饰的cenRNA可能在癌症发生和发展中发挥关键作用。
图1 m6A修饰的cenRNA促进着丝粒稳定性
2) CENPA甲基化稳定S期CENPA的维持。展示了在METTL3敲低或dCas13b-FTO处理后，CENPA在着丝粒的结合显著减少，导致癌细胞在S期的着丝粒完整性受损。
图2 cenRNA甲基化稳定S期CENPA的维持
3) CENPA优先与m6A修饰的cenRNA结合。结构分析显示，CENPA的特定氨基酸残基（Leu61和Arg63）在与m6A-中心RNA的结合中起到了重要作用。突变实验进一步验证了这两个残基在CENPA功能和中心体稳定性中的关键作用。
图3 CENPA优先与m6A修饰的cenRNA结合
4) 干扰CENPA与m6A-中心RNA的相互作用会损害癌细胞的中心体完整性。当使用小分子抑制剂或基因编辑技术干扰CENPA与m6A-中心RNA的相互作用时，观察到癌细胞的中心体结构发生破坏，导致细胞分裂异常和细胞增殖能力降低。
图4 破坏CENPA-m6A cenRNA相互作用导致染色体不稳定和细胞周期缺陷
5) CENPA-centromericRNA相互作用对癌细胞增殖至关重要。通过细胞增殖实验和克隆形成实验，结果表明，CENPA与m6A-中心RNA的相互作用不仅对维持中心体的完整性至关重要，还直接影响癌细胞的生长和增殖能力。
图5 CENPA与m6A修饰cenRNA之间的相互作用促进肿瘤生长
本研究揭示了m6A修饰的cenRNA通过稳定CENPA在癌细胞中的重要机制，强调了中心体在癌症生物学中的关键作用。这一发现为理解癌细胞如何通过调控RNA修饰来维持中心体的完整性提供了新的视角，同时也为未来的癌症治疗策略提供了潜在的靶点，特别是在针对RNA修饰和中心体功能的干预措施方面。
Kang Z, Li R, Liu C, Dong X, Hu Y, Xu L, Liu X, Xiang Y, Gao L, Si W, Wang L, Li Q, Zhang L, Wang H, Yang X, Liu J. m6A-modified cenRNA stabilizes CENPA to ensure centromere integrity in cancer cells. Cell. 2024 Sep 18:S0092-8674(24)00969-3.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.040.
