肠道干细胞（ISCs）在维持肠道上皮的再生和修复中起着至关重要的作用，特别是在应对急性胃肠道移植物抗宿主病（GI GVHD）等炎症相关的损伤时。GVHD 是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的严重并发症，由T细胞介导的炎症引发，主要攻击肠道、皮肤和肝脏等组织中的上皮细胞。然而，尽管已知GVHD导致肠道干细胞的数量减少，但这些在炎症环境中存活的干细胞是否完全恢复其功能仍然不明确。
研究表明，炎症会对免疫和非免疫细胞（如肠道干细胞）的代谢过程产生影响，可能导致表观遗传重编程。氧化磷酸化（OXPHOS）途径中的代谢物如琥珀酸被认为是表观遗传调控的关键因素。
近期，发表在Cell Stem Cell期刊上一篇题为Inflammation-induced epigenetic imprinting regulates intestinal stem cells 的研究论文利用单细胞转录组学、代谢分析、类器官培养和表观遗传学手段，探讨了炎症对肠道干细胞代谢和表观遗传重编程的影响，并验证了这些变化是否会影响干细胞的再生能力。研究表明，炎症诱导的代谢变化（如琥珀酸积累）会导致DNA甲基化的持久改变，限制干细胞在应对未来应激时的修复能力。
2）肠道干细胞再生能力下降：在GVHD模型中，经过炎症攻击的肠道干细胞在体外培养的类器官中表现出较差的再生能力。与对照组相比，GVHD组类器官的生长、分裂和发芽数量显著减少，表明炎症对干细胞的持久影响。
图1 实验示意图
3）DNA甲基化的持久影响：在对肠道干细胞进行全基因组亚硫酸氢盐测序后，研究发现GVHD导致的DNA甲基化改变集中于与细胞代谢和免疫反应相关的基因。这些表观遗传变化在炎症消退后依然存在，进一步影响干细胞在后续应对压力时的修复能力。
4）继发损伤应对能力下降：实验还发现，即使在经过抗炎治疗后，曾经遭受炎症攻击的肠道干细胞在面对次级应激（如辐射）时，表现出较差的应对能力。这些细胞在面对继发性损伤时，类器官的再生能力和生存率明显降低，进一步证明炎症导致的表观遗传重编程具有持久性影响。
5）表观遗传与转录组学的整合分析：通过对差异甲基化区域的分析，研究发现多个与线粒体功能和免疫反应相关的基因在GVHD条件下发生了重编程。这些基因的表达与DNA甲基化水平密切相关，显示出表观遗传变化如何通过代谢途径调控干细胞的功能。
图2 Lgr5+ ISCs在GI GVHD中显示SDHA缺乏
Dongchang Zhao et al., Inflammation-induced epigenetic imprinting regulates intestinal stem cells. Cell Stem Cell
doi: 10.1016/j.stem.2024.08.006
