PNAS | 果蝇癌症模型中由炎症激活干细胞导致的副肿瘤性肾功能障碍研究

文摘   2024-11-04 00:00   河南  


肿瘤不仅对局部组织造成影响,还能通过系统性干扰影响全身,引发所谓的副肿瘤综合征,这些综合征包括肌肉萎缩、凝血病、食欲减退等,是增加癌症患者发病率和死亡率的重要因素。尽管副肿瘤综合征对患者影响巨大,但相比于肿瘤生长本身的研究,副肿瘤综合征的研究相对较少。近年来,果蝇(Drosophila)模型因其与人类共有的分子调控机制,成为研究副肿瘤机制的重要工具。


2024年10月15日,发表在PNAS上题为Paraneoplastic renal dysfunction in fly cancer models driven by inflammatory activation of stem cells 的研究利用果蝇癌症模型,发现肿瘤能够通过炎症激活途径影响肾脏功能,导致肾小管分泌能力受损和液体滞留,进而引发腹部膨胀。研究揭示了肿瘤产生的IL-6类细胞因子扰乱肾水转运细胞,激活肾干细胞,导致病理性干细胞活动,这些发现为癌症患者肾功能不全的机制提供了新的见解。


文章要点

1)体液积聚与肾脏分泌功能障碍的关联:研究显示,在果蝇肿瘤模型中,宿主会出现体液积聚的现象,尤其是在腹部区域。通过体外实验,研究发现,肿瘤宿主的马氏管分泌功能显著下降,表明肾脏功能障碍可能是导致体液失衡的原因。

图1 肿瘤宿主的腹部膨胀与马氏管分泌缺陷


2)马氏管内细胞积累异常:研究表明,肿瘤宿主的下马氏管管腔中充满了异常细胞,阻碍了正常的体液排泄过程。与健康宿主相比,这些细胞数量显著增加,阻碍了尿液的正常排泄。

图2 马氏管内细胞积累异常

3)肿瘤诱导的干细胞异常增殖:马氏管中的肾干细胞(RSCs)通常处于静止状态,但在肿瘤宿主中,RSCs被异常激活,导致细胞增殖并进入马氏管腔,进一步阻碍了液体排泄的通道。这种现象表明,肿瘤通过触发干细胞的损伤反应,导致管道堵塞和体液调节失调。


图3 肿瘤诱导的干细胞异常增殖


4)炎症信号驱动的细胞异常行为:研究发现,肿瘤通过类似于IL-6的信号,激活了马氏管中的JAK/STAT信号通路,尤其是对马氏管中负责水分通透的星状细胞产生影响。这种炎症信号导致星状细胞失去正常功能,进而激活肾干细胞,引发异常的细胞增殖和管道阻塞


图4 炎症信号驱动的细胞异常行为


5)特定信号途径的参与:通过抑制JAK/STAT信号通路的关键蛋白(Domeless)的表达,研究人员成功恢复了肿瘤宿主的正常液体排泄功能,进一步确认了该信号通路在调控肿瘤引发的肾功能障碍中的关键作用。


图5 JAK/STAT信号通路在肿瘤诱导的肾功能障碍中的作用

小结

本研究揭示了果蝇肿瘤模型中,肿瘤通过炎症信号激活干细胞,导致肾功能障碍的机制。这一发现为理解人类癌症患者中常见的肾功能衰竭提供了新的视角,表明肾功能障碍可能并非仅仅由化疗毒性引发,肿瘤本身的系统性炎症反应同样可能是重要的驱动因素。此外,该研究通过果蝇简化模型,为未来探索哺乳动物癌症中的副肿瘤性肾功能障碍提供了理论基础,有望为临床治疗提供新的思路。

参考文献

Kwok SH, Liu Y, Bilder D, Kim J. Paraneoplastic renal dysfunction in fly cancer models driven by inflammatory activation of stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Oct 15;121(42):e2405860121.


https://doi.org/10.1073/pnas.2405860121.

撰文丨Little Finger
制版丨粥粥


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