先天淋巴细胞（ILCs）源自共同淋巴祖细胞，形态似适应性淋巴细胞但无体细胞重组抗原受体。ILCs分三大类，其中ILC3s表达RORγt并产生IL-22、IL-17，主存肠道黏膜，维护稳态并调节炎症。但ILC3作用双刃剑，过量IL-17和IL-22分泌可致中性粒细胞反应过强，破坏屏障并加剧结肠炎。铁死亡为铁依赖细胞死亡方式，涉及脂质活性氧（ROS）积累，影响多种疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。UC患者中，铁死亡在肠道组织免疫浸润异常中扮演关键角色。
2024年9月19日，南方医科大学何玉梅团队发表在Cell Death & Disease上题为GPX4 restricts ferroptosis of NKp46+ILC3s to control intestinal inflammation的研究首次揭示了铁死亡在ILC3细胞中的调节作用，旨在为肠道炎症的治疗提供新的见解。
文章要点
1) 铁死亡在ILC3中的调控机制：研究发现，UC患者的肠道ILC3中多种与铁死亡相关的基因（如GPX4）的表达上调，提示铁死亡可能与ILC3调控肠道炎症有关。实验表明，在ILC3中删除GPX4会导致NKp46+ILC3细胞数量减少，IL-22和IL-17A的产生受损，从而加重肠道炎症。
图1 铁死亡在ILC3中的调控机制
2) LCN2-p38-ATF4-xCT信号通路：机制研究显示，LCN2通过p38通路上调ATF4和xCT的表达，从而抑制NKp46+ILC3中的铁死亡。这一信号通路对维持ILC3的存活及其功能至关重要。敲除LCN2或抑制p38信号通路的小鼠表现出与GPX4缺失小鼠类似的结肠炎症状，进一步验证了该通路在ILC3铁死亡中的作用。
图2 LCN2-p38-ATF4-xCT信号通路
3) ILC3对铁死亡的敏感性：研究通过小鼠模型证明，NKp46+ILC3对铁死亡具有固有的敏感性，而这种敏感性在肠道感染和炎症时被增强。使用铁死亡抑制剂Fer-1可以有效减少ILC3的铁死亡，恢复其产生IL-22和IL-17A的能力，并减轻肠道炎症。
图3 ILC3对铁死亡的敏感性
4) GPX4在NKp46+ILC3中的关键作用：GPX4被确定为调节NKp46+ILC3铁死亡的关键分子。实验发现，GPX4的丧失导致NKp46+ILC3细胞的数量显著减少，并加剧了肠道病理变化。通过在小鼠模型中恢复GPX4的表达，能够显著改善由铁死亡引起的肠道炎症。
这篇文章提供了关于GPX4如何通过调节NKp46+ILC3的铁死亡来控制肠道炎症的新见解。研究表明，GPX4的表达在UC患者的肠道黏膜ILC3s中上调，且GPX4的缺失会导致NKp46+ILC3数量减少、肠道炎症加剧。此外，LCN2-GPX4轴在调节ILC3的铁死亡和结肠炎中起着关键作用。这些发现为开发针对肠道炎症性疾病的新治疗策略提供了潜在的分子靶点。
Li X, He J, Gao X, Zheng G, Chen C, Chen Y, Xing Z, Wang T, Tang J, Guo Y, He Y. GPX4 restricts ferroptosis of NKp46+ILC3s to control intestinal inflammation. Cell Death Dis. 2024 Sep 19;15(9):687.
https://doi.org/10.1038/s41419-024-07060-3.
