肥胖是一种慢性低度炎症状态，伴随着脂肪组织和其他代谢器官中免疫细胞的浸润和失调。脂肪组织巨噬细胞（ATMs）在维持脂肪组织稳态和调控代谢炎症中起着至关重要的作用。ATMs具有广泛的功能异质性和表型可塑性，长期以来被分为两种经典的表型，即抗炎的M2表型和促炎的M1表型。然而，随着研究的深入，M1/M2的简单分类受到了挑战，因为巨噬细胞在不同组织中的动态性和可塑性使得这一分类不足以解释其复杂功能。在肥胖状态下，促炎的M1巨噬细胞聚集在受损的脂肪细胞周围，形成所谓的“花环样结构”（CLS），并分泌多种促炎细胞因子，导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展。
2024年9月16日，华中科技大学同济医学院王从义和孙飞团队发表在Cell Metabolism上题为PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders的研究通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）揭示了一种独特的促炎和代谢激活的巨噬细胞亚群（iMAMs），该亚群在肥胖患者的脂肪组织中富集，且以高水平表达ATF4、PDIA3、ACSL4和CCL2为特征。PDIA3在巨噬细胞中的作用尚不明确，但作为一种蛋白二硫键异构酶，它可能通过调控蛋白质折叠和氧化还原反应，在炎症和代谢紊乱中发挥作用。
文章要点
1) 发现iMAMs亚群：通过snRNA-seq分析发现，PDIA3高表达的iMAMs亚群在肥胖个体的脂肪组织中显著富集。这一亚群表现出较强的促炎性和迁移能力，与肥胖相关的代谢紊乱密切相关。
图1 发现iMAMs细胞亚群
2) ATF4-PDIA3轴的调控作用：研究显示，ATF4作为代谢应激的感应器，能够转录PDIA3的表达，从而通过RhoA-YAP信号通路调控巨噬细胞的促炎性和迁移能力。PDIA3通过与RhoA结合，防止其形成分子内二硫键，从而维持RhoA的活性，进一步增强YAP的激活，促进巨噬细胞的功能。
图2 代谢应激通过ATF4诱导Pdia3的表达
3) PDIA3在肥胖中的作用验证：在小鼠模型中，研究通过条件性敲除PDIA3的巨噬细胞，发现这些小鼠对高脂饮食诱导的肥胖具有抵抗能力，表现为体重增加减少、葡萄糖耐受性改善以及胰岛素敏感性增强。此外，PDIA3敲除小鼠的脂肪组织中M1型巨噬细胞减少，M2型巨噬细胞比例增加，炎症标志物显著降低。
4) 靶向PDIA3的潜在治疗作用：研究还探索了通过靶向PDIA3抑制其表达或活性的潜在治疗策略。在肥胖小鼠模型中，使用装载了PDIA3 siRNA的脂质体有效抑制了巨噬细胞的促炎性，改善了代谢指标。这一结果为未来肥胖和代谢疾病的免疫治疗提供了新的思路。
图3 PDIA3 siRNA的脂质体有效抑制了巨噬细胞的促炎性
本研究揭示了PDIA3在调控脂肪组织巨噬细胞中的关键作用，定义了一种与肥胖和代谢紊乱密切相关的促炎性巨噬细胞亚群（iMAMs）。通过深入研究PDIA3与RhoA-YAP信号通路的相互作用，研究阐明了PDIA3在巨噬细胞促炎性和迁移能力中的具体机制。PDIA3作为一个重要的肥胖效应分子，可能成为未来治疗肥胖和相关代谢紊乱的有效靶点。
Luo JH, Wang FX, Zhao JW, Yang CL, Rong SJ, Lu WY, Chen QJ, Zhou Q, Xiao J, Wang YN, Luo X, Li Y, Song DN, Chen C, Zhang CL, Chen SH, Yang P, Xiong F, Yu QL, Zhang S, Liu SW, Sun F, Wang CY. PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders. Cell Metab. 2024 Sep 16:S1550-4131(24)00361-9.
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.08.009.
