PTEN（Phosphatase and Tensin Homolog）是常见的抑癌基因之一，其功能的丧失与多种癌症的发生、发展以及对免疫治疗的耐药性密切相关。PTEN 通过其脂质磷酸酶活性抑制 PI3K-AKT 信号通路，从而发挥抑制肿瘤的作用。然而，已有研究主要集中在 PTEN 的细胞内功能，对其在肿瘤微环境（TME）中的免疫调节作用了解有限。特别是，PTEN 缺失的肿瘤通常表现出免疫抑制微环境，增加了肿瘤对免疫疗法的抵抗力。近年来，研究表明 PTEN 可以通过一种非传统的蛋白质分泌途径分泌到细胞外，然而其在肿瘤免疫中的具体机制尚未明确。
近日，上海交通大学沈少明、陈国强共同通讯在DevelopmentalCell在线发表题为Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression的研究论文，作者通过该研究揭示了 PTEN 作为一种类细胞因子的角色，它通过与巨噬细胞表面的受体 PLXDC2 结合，激活下游的 JAK2-STAT1 信号通路，从而重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进抗肿瘤免疫反应。
文章要点
1) PTEN通过TMED10通道分泌途径分泌：实验发现 PTEN 通过一种非常规的蛋白质分泌途径，即TMED10介导的分泌途径，被分泌到细胞外。这一过程与传统的ER-Golgi途径无关，表明PTEN的分泌是通过UPS途径实现的。
图1 PTEN通过TMED10通道的非常规蛋白分泌途径分泌
2) PTEN与巨噬细胞表面的PLXDC2受体结合：分泌到肿瘤微环境中的 PTEN 通过与巨噬细胞表面的 PLXDC2 受体结合，触发一系列的信号级联反应，特别是 JAK2-STAT1 信号通路的激活。
图2 PTEN参与PLXDC2激活JAK2-STAT1信号重编程巨噬细胞
3) PTEN通过重新编程TAMs来促进抗肿瘤免疫：PTEN 与 PLXDC2 的结合促进巨噬细胞由免疫抑制型M2型向促炎症的M1型转化（图3），进而增强了肿瘤微环境中CD8+ T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，激发更强的抗肿瘤免疫反应。
图3 细胞外PTEN与巨噬细胞结合并使巨噬细胞极化，形成M1样表型
4) PTEN与PD-1阻断协同抑制肿瘤生长：研究显示，外源性PTEN与PD-1抗体协同作用，在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长。这表明 PTEN 的分泌可以增强免疫检查点抑制剂（如PD-1阻断剂）的疗效。
图4 PTEN治疗与PD-1阻断协同抑制肿瘤生长，并在体外重新编程患者源性原发TAM
5) 临床意义：实验还表明，PTEN可以逆转患者来源的TAMs的免疫抑制表型，重新激活CD8+ T细胞和NK细胞，证明了PTEN在肿瘤免疫治疗中的潜在应用价值。
图5 研究机制模式图
该研究首次揭示了分泌性PTEN在肿瘤免疫调节中的直接作用，表明PTEN不仅作为一种抑癌基因参与细胞内信号通路调控，还可以通过细胞外分泌影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能。分泌的 PTEN 通过与巨噬细胞表面的 PLXDC2 结合，激活JAK2-STAT1信号通路，驱动巨噬细胞的M1型极化，进而增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫。这为通过外源性PTEN治疗肿瘤提供了新的思路，尤其是在PTEN功能缺失的肿瘤中。此外，PTEN与PD-1抗体的协同效应为联合免疫疗法提供了新的理论基础和临床应用潜力。
Zhang, Cheng et al. “Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression.” Developmental cell, S1534-5807(24)00486-6. 26 Aug. 2024, doi:10.1016/j.devcel.2024.08.003
