文章要点
1) LC3B与α-syn的结合特异性：研究通过生物层干涉技术（BLI）和酶联免疫吸附试验（ELISA）验证了LC3B与α-syn纤维相比α-syn单体具有更强的结合亲和力。免疫电镜技术进一步证实了LC3B通过其His标签直接结合在α-syn淀粉样纤维的表面。
2) 结合界面的识别：通过核磁共振（NMR）谱，研究发现LC3B主要与α-syn的C末端（110-140位氨基酸）区域发生相互作用，且该结合过程主要依赖于静电相互作用。
3) 竞争性结合机制：研究发现，α-syn的结合位点与LC3B上的p62适配器结合位点显著重叠，说明α-syn淀粉样纤维可能通过竞争性结合抑制LC3B与p62的相互作用。这种竞争性结合会削弱选择性自噬的功能。
4) 细胞实验验证：在细胞实验中，研究通过向HeLa细胞引入α-syn淀粉样纤维，发现p62蛋白水平显著升高，而自噬通量减少。这一现象也在其他细胞系中得到验证，进一步证明了α-syn淀粉样纤维对p62介导的选择性自噬的抑制作用。
图 α-突触核蛋白纤维结合LC3B抑制SQSTM1/p62自噬
该研究揭示了α-突触核蛋白淀粉样纤维通过与LC3B的直接结合，抑制了SQSTM1/p62介导的选择性自噬通路。这一发现为帕金森病的病理机制提供了新的见解，揭示了α-syn聚集可能通过破坏自噬系统来加剧神经退行性疾病的发展。未来，靶向α-syn与LC3B的相互作用可能成为治疗帕金森病的新策略。
Xu Q, Wang H, Yang R, Tao Y, Wang Z, Zhang S, Sun B, Li D, Lu B, Liu C. α-Synuclein amyloid fibril directly binds to LC3B and suppresses SQSTM1/p62-mediated selective autophagy. Cell Res. 2024 Sep 19.
https://doi.org/10.1038/s41422-024-01022-2.
