膀胱癌（Bladder Cancer, BC）是全球第十大常见恶性肿瘤，常见治疗手段包括手术、放疗、化疗等。然而，由于缺乏特异性靶点和治疗方式，膀胱癌患者的预后普遍较差。近年来，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T）疗法已在B细胞恶性肿瘤中展现出显著疗效，然而在膀胱癌中的应用尚处于早期阶段，主要由于缺乏合适的靶分子。
近日，北京大学人民医院泌尿外科徐涛团队联合中国科学院深圳先进技术研究院和北京大学基础医学院，在Advanced Science在线发表题为Novel CAR-T Cells Specifically Targeting SIA-CIgG Demonstrate Effective Antitumor Efficacy in Bladder Cancer的研究论文。肿瘤细胞分泌的IgG（Cancer cell-derived IgG, CIgG）被认为与肿瘤的恶性生物学行为密切相关，且在多种肿瘤中高表达。通过以RP215为基础的单链可变片段（scFv）构建的CAR-T细胞针对膀胱癌中的SIA-CIgG，研究发现这种CAR-T细胞可以特异性地裂解膀胱癌细胞，展现了较强的抗肿瘤活性。此研究为膀胱癌的靶向治疗提供了新思路，且通过与FDA批准的药物联合使用，显著增强了CAR-T细胞的抗肿瘤疗效。
文章要点
1) SIA-CIgG在大多数膀胱癌组织中表达，而在正常组织中表达极低：通过免疫组织化学分析，研究表明SIA-CIgG在约75%的膀胱癌组织中高表达，但在多数正常组织中未检测到。SIA-CIgG的表达水平与膀胱癌的组织学分级和TNM分期密切相关，而与患者的年龄、性别和淋巴结转移无显著关联。
图1 SIA-CIgG在膀胱癌及正常组织中的表达
2) SIA-CIgG CAR-T细胞的构建与优化：研究构建了四种基于不同抗体结构和共刺激域的SIA-CIgG CAR-T细胞类型，发现其中具有CD28共刺激域的CAR-T细胞表现出更强的肿瘤杀伤能力。该类型的CAR-T细胞不仅在体外显示了显著的裂解能力，而且在体内试验中也表现出持久的抗肿瘤活性。
图2 SIA-CIgG CAR-T细胞的制备和表征
3) SIA-CIgG CAR-T细胞诱导了特异性免疫反应：实验表明，SIA-CIgG CAR-T细胞在接触肿瘤抗原后，能够引发T细胞的增殖并上调活化标志物4-1BB，且逐渐向中央记忆T细胞（Tcm）和效应记忆T细胞（Tem）表型转变，从而增强其抗肿瘤效应。
图3 SIA-CIgG CAR-T细胞暴露于肿瘤抗原后诱导肿瘤特异性免疫反应
4) SIA-CIgG CAR-T细胞与HER2 CAR-T细胞相比表现出更温和的细胞毒性和更强的持久性：尽管HER2 CAR-T细胞在短时间内表现出更强的细胞杀伤力，但SIA-CIgG CAR-T细胞表现出更低的耗竭率和更强的持久性，提示其可能在长时间的肿瘤治疗中具有优势。
图4 肿瘤抗原刺激后SIA-CIgG CAR-T细胞与HER2 CAR-T细胞性能的比较
5) 联合使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂增强CAR-T细胞的杀伤能力：与组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat联合使用后，CAR-T细胞的表达水平和杀伤能力显著提高，尤其是通过上调CAR的表达及4-1BB的激活，增强了其对肿瘤细胞的裂解效果。
图5 SIA-CIgG CAR-T细胞和Vorinostat联合给药在体内对抗BC时显示出有效的细胞毒性
该研究为膀胱癌的治疗提供了新的靶点SIA-CIgG，并证明了靶向SIA-CIgG的CAR-T细胞在膀胱癌中的潜在治疗价值。与现有的CAR-T疗法相比，SIA-CIgG CAR-T细胞表现出更强的肿瘤特异性和持久性，减少了对正常组织的毒性。此外，通过与Vorinostat联合使用，显著提高了CAR-T细胞的抗肿瘤效应，为膀胱癌的综合治疗提供了新的思路。
Ding, Mengting et al. “Novel CAR-T Cells Specifically Targeting SIA-CIgG Demonstrate Effective Antitumor Efficacy in Bladder Cancer.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2400156. 23 Aug. 2024, doi:10.1002/advs.202400156
