新生儿期是婴儿生命中的一个关键阶段，此时肠道微生物群落开始与宿主相互作用，影响肠道生理和免疫的成熟。母乳中含有的有益成分对新生儿肠道的成熟、免疫和微生物群落组成起着重要的调节作用。相比之下，配方奶喂养的早产儿更容易发展为坏死性小肠结肠炎（NEC），这是一种常见且严重的肠道炎症性疾病。
2024年9月13日，发表在Cell Host & Microbe上题为Microbiota regulates neonatal disease tolerance to virus-evoked necrotizing enterocolitis by shaping the STAT1-NLRC5 axis in the intestinal epithelium的研究探讨了肠道微生物群落和喂养方式如何影响早产儿对NEC的敏感性。
文章要点
1) 母乳喂养的微生物促进STAT1-NLRC5轴的激活：研究发现，母乳喂养的肠道微生物能够通过激活STAT1信号通路，增加肠上皮细胞中NLRC5的表达，从而帮助维持肠道上皮细胞的免疫耐受性，保护新生儿免受病毒引发的炎症损伤。而配方奶喂养的小鼠缺乏这种微生物群落调控，表现出对病毒性炎症的高度敏感性，易于发生NEC样病变。
2) 配方奶喂养促进Klebsiella菌的定植：配方奶喂养的鼠群表现出肠道内Tilivalline（TV）产生菌株（如Klebsiella oxytoca）的增加。这些菌株通过PPAR-γ信号通路抑制STAT1的活性，导致NLRC5和TAP1表达的降低，从而削弱了肠上皮细胞对自身NK细胞攻击的耐受性。在病毒性炎症的情况下，这种抑制作用加剧了NEC的发生。
图1 配方奶喂养促进Klebsiella菌的定植
3) TV抑制NLRC5和TAP1的表达：TV通过激活PPAR-γ信号通路，抑制STAT1调控的NLRC5和TAP1基因的表达，导致肠上皮细胞失去对NK细胞的保护作用，增加自体NK细胞对肠上皮的杀伤效应。这一过程在配方奶喂养的小鼠中尤为显著，使其更易发展为NEC。
图2 TV抑制NLRC5和TAP1的表达
4) PPAR-γ在NEC发生中的作用：研究表明，敲除肠上皮中的PPAR-γ可以有效阻止TV对STAT1信号通路的抑制作用，恢复NLRC5和TAP1的表达，从而保护肠上皮细胞免受病毒性炎症引发的NEC损伤。
图3 PPAR-γ在NEC发生中的作用
本研究揭示了肠道微生物群落和喂养方式在新生儿肠道健康和疾病耐受性中的重要作用。研究表明，母乳喂养可以促进肠道上皮细胞中NLRC5基因的表达，增强对病毒诱导炎症的耐受性，而配方奶喂养则通过增加特定细菌的定植，破坏了这一保护机制，增加了NEC的风险。研究结果为预防和治疗新生儿NEC提供了新的见解。
Subramanian S, Geng H, Wu L, Du C, Peiper AM, Bu HF, Chou PM, Wang X, Tan SC, Iyer NR, Khan NH, Zechner EL, Fox JG, Breinbauer R, Qi C, Yamini B, Ting JP, De Plaen IG, Karst SM, Tan XD. Microbiota regulates neonatal disease tolerance to virus-evoked necrotizing enterocolitis by shaping the STAT1-NLRC5 axis in the intestinal epithelium. Cell Host Microbe. 2024 Sep 13:S1931-3128(24)00320-2.
https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.08.013.
