动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，通常由脂质在动脉内壁的积聚引发，导致血管狭窄甚至闭塞。近年来，肠道在心血管疾病（CVDs），包括动脉粥样硬化中的作用逐渐受到关注，尤其是肠道微生物群及其代谢产物被认为可能对动脉粥样硬化产生影响。色氨酸（Tryptophan，Trp）是人体必需氨基酸之一，主要通过肠道微生物群代谢，并产生色氨酸衍生物如吲哚、5-羟色胺（5-HT）和犬尿氨酸等代谢产物。这些代谢产物在维持肠道稳态和全身健康中发挥关键作用。然而，目前对肠道色氨酸代谢在动脉粥样硬化中的系统性影响知之甚少。
已有研究表明，高脂饮食（HFD）可通过增加肠道吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的活性，影响色氨酸代谢路径，将其从微生物群生成的吲哚代谢物转向犬尿氨酸的生成。这种代谢转移可能导致动脉粥样硬化的加重。
近日，来自法国巴黎大学的Soraya Taleb团队在Nature Communications上发表了题为Harnessing intestinal tryptophan catabolism to relieve atherosclerosis in mice的文章。作者通过在小鼠模型中研究高脂饮食下肠道色氨酸代谢的变化，试图揭示肠道色氨酸代谢在调节动脉粥样硬化中的作用，并探索通过调整色氨酸代谢以缓解该疾病的新疗法。
文章要点
1) 高脂饮食增加IDO1活性，减少吲哚代谢物生成：研究发现，在高脂饮食下，肠道中IDO1的活性显著增加，导致色氨酸更多地转化为犬尿氨酸，吲哚类代谢物的生成减少。这表明高脂饮食对色氨酸代谢具有重要影响，可能通过改变代谢路径来促进动脉粥样硬化。
图1 HFD诱导肠上皮细胞（IEC）IDO在动脉粥样硬化中具有保护作用
2) IDO1缺失加重肠道炎症并导致动脉粥样硬化加重：实验通过在小鼠模型中敲除IDO1基因，发现IDO1缺失会导致小肠炎症加重，肠道屏障受损，血液中T淋巴细胞增多，最终加重动脉粥样硬化。这表明IDO1在维持肠道屏障功能和调节全身炎症反应中具有重要的保护作用。
图2 IECs IDO缺乏会增加肠道和斑块炎症
3) 抑制肠道5-羟色胺（5-HT）生成可减轻动脉粥样硬化：研究发现，抑制肠道5-HT的生成可减少动脉粥样硬化斑块中的炎症反应，尤其是减少了巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润。此外，通过补充吲哚衍生物也可以减少动脉粥样硬化斑块的炎症和面积，表明吲哚代谢产物在抑制动脉粥样硬化方面具有潜力。
图3 肠道5-羟色胺(5-HT)具有促炎症和促动脉粥样硬化作用
4) IDO1通过调节肠道微生物群影响动脉粥样硬化：研究还发现，肠道微生物群的变化与色氨酸代谢途径密切相关。IDO1的缺失会导致吲哚生成减少，进而影响与吲哚生成相关的细菌丰度，如Parabacteroides distasonis的相对丰度下降。同时，补充肠道微生物群生成的吲哚类代谢物可以缓解动脉粥样硬化，这进一步表明肠道微生物群和其代谢产物对动脉粥样硬化具有调节作用。
图4 吲哚衍生物可减轻炎症和动脉粥样硬化
该研究揭示了肠道色氨酸代谢，特别是IDO1在调节动脉粥样硬化中的关键作用。研究表明，通过抑制5-HT生成或补充吲哚代谢产物，可以有效减轻动脉粥样硬化斑块中的炎症反应，为开发治疗动脉粥样硬化的新疗法提供了新的思路。
Chajadine, Mouna et al. “Harnessing intestinal tryptophan catabolism to relieve atherosclerosis in mice.” Nature communications vol. 15,1 6390. 29 Jul. 2024, doi:10.1038/s41467-024-50807-x
