心理压力通过脑肠轴与多种胃肠道疾病的发生和发展密切相关，尤其是在肠易激综合症（IBS）中，压力会引发肠道菌群失调。然而，关于压力如何从大脑传递到肠道并影响肠道微生物的具体机制尚不明确。已有研究表明，压力会通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），从而调节肠道运动性和诱发内脏高敏感性。CRH通过激活其受体（CRHR1/2）在中枢神经系统和外周系统发挥作用，尤其是其在肠道中的作用可能通过影响线粒体功能，导致肠道的低氧状态和菌群失调。
近期，北京大学第三医院段丽萍团队在NPJ Biofilms and Microbiomes期刊上发表了题为Stress triggers gut dysbiosis via CRH-CRHR1-mitochondria pathway的研究论文，发现通过拮抗CRHR1或激活线粒体功能，可以有效改善压力引发的线粒体损伤和菌群失调，为应对压力相关的胃肠道疾病（如IBS）提供了新的治疗靶点。
文章要点
1) 压力触发CRH-CRHR1信号通路：研究发现，在受到急性压力的小鼠模型中，HPA轴被激活，导致CRH水平显著升高。同时，结肠上皮细胞中的CRHR1表达增加，线粒体数量减少，形态发生显著改变，如肿胀、膜不规则和嵴结构异常。这些线粒体超微结构的改变直接影响了其呼吸功能。
2) 线粒体功能受损引发肠道菌群失调：压力通过损伤结肠上皮细胞的线粒体功能，降低其氧化磷酸化能力（OXPHOS），减少氧气消耗，进而破坏肠道上皮的低氧状态。这一氧耗损伤导致了厌氧菌数量的减少（如Akkermansia属），而兼性厌氧菌的比例显著增加（如Moraxellaceae和Pseudomonadaceae），引发肠道菌群的失调。
图1 IBS患者的结肠细胞线粒体受损和生态失调
3) CRH-CRHR1信号通路的拮抗剂改善线粒体功能：通过拮抗CRHR1表达（如NBI30775）或激活线粒体呼吸功能（如5-氨基水杨酸），能够显著逆转CRH引发的线粒体损伤和肠道菌群失调。这些处理不仅恢复了线粒体的呼吸功能，还有效改善了肠道的低氧状态，抑制了兼性厌氧菌的过度生长。
4) CRH通过cAMP-Ras-MAPK通路介导线粒体损伤：研究进一步揭示，CRH通过与CRHR1结合，激活cAMP-Ras-MAPK信号通路，进而磷酸化Drp1，促进线粒体分裂。这一信号通路还通过抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，进一步削弱了线粒体的能量代谢。
5) 临床相关性：在IBS患者中，研究发现CRH水平升高与线粒体超微结构损伤及肠道菌群失调显著相关。患者的粪便样本分析显示，厌氧菌如Methanobacteriaceae和Ruminococcus减少，而兼性厌氧菌如Pasteurellaceae和Haemophilus增加。这一变化与小鼠模型中的结果一致，进一步支持了CRH-CRHR1-线粒体通路在压力诱导的肠道菌群失调中的作用。
图2 小鼠避水应激激活HPA轴，破坏结肠细胞线粒体超微结构和功能
该研究首次揭示了压力通过CRH-CRHR1-线粒体通路导致肠道菌群失调的具体机制，指出结肠上皮细胞的线粒体功能障碍在这一过程中起关键作用。此外，该研究拓展了脑-肠-微生物轴的研究领域，深入揭示了压力对肠道微环境的影响机制。
Yiming Zhang et al., Stress triggers gut dysbiosis via CRH-CRHR1-mitochondria pathway. NPJ Biofilms and Microbiomes
doi: 10.1038/s41522-024-00571-z
