溶血是引发多种疾病（如疟疾和镰状细胞病）中肺损伤的常见因素，并且通常预示着患者不良的临床结局。然而，溶血导致肺损伤的潜在病理机制仍不完全清楚。铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁的细胞死亡方式，近年来被认为在各种病理环境下扮演了关键角色，包括氧化应激相关的组织损伤。在这一背景下，研究人员发现了MFSD7C（Major Facilitator Superfamily Domain Containing 7C）蛋白质，其能够通过调控铁死亡来保护组织免受溶血引起的损伤。
2024年9月19日， 山东大学董婷团队发表在Nature Communications上题为MFSD7C protects hemolysis-induced lung impairments by inhibiting ferroptosis的本研究重点揭示了MFSD7C如何在细胞和动物模型中发挥其保护作用，并探讨了这一机制对未来治疗策略的潜在意义。
文章要点
1) MFSD7C在溶血性肺损伤中的保护作用。研究发现，与对照组相比，HbSS-Townes小鼠（模拟镰状细胞病）显示出血清血红素和血红蛋白水平显著增加，肺组织中出现严重炎症和纤维化。这些结果表明，溶血与肺损伤密切相关。
图1 MFSD7C在溶血性肺损伤中的保护作用
2) MFSD7C在肺组织中的表达下调。通过比较不同组织中MFSD7C的表达水平，发现肺组织中MFSD7C的表达最高，而在HbSS-Townes小鼠中，MFSD7C的表达下调，与血红素代谢的关键酶HMOX1的表达上调相对应。
图2 MFSD7C在肺组织中的表达下调
3) MFSD7C缺失加剧了PHZ诱导的溶血性肺损伤。通过诱导MFSD7C基因敲除（7C−/−）小鼠模型，研究发现MFSD7C的缺失导致血清血红素水平持续升高，肺组织中炎症和纤维化加剧。
图3 MFSD7C缺失加剧了PHZ诱导的溶血性肺损伤
4) MFSD7C缺失导致线粒体功能障碍和脂质重构。MFSD7C缺失的细胞表现出线粒体功能受损，脂质代谢紊乱，特别是多不饱和脂肪酸（PUFAs）的积累和脂质过氧化的增加。
5) MFSD7C缺失通过诱导CD36和FABP4表达增加脂质通量。MFSD7C缺失的细胞中CD36和FABP4的表达增加，促进了脂质的摄取和积累。
图4 MFSD7C缺失通过诱导CD36和FABP4表达增加脂质通量
6) MFSD7C缺失增强了铁死亡，促进了肺炎症和纤维化。MFSD7C缺失的细胞中铁死亡相关基因的表达失调，导致氧化应激增加，肺泡巨噬细胞的炎症和纤维化加剧。
7) MFSD7C mRNA治疗改善了7C−/−小鼠的肺损伤。通过给予MFSD7C mRNA负载的纳米粒子，研究发现可以恢复7C−/−小鼠肺组织中MFSD7C的表达，减轻肺损伤。
图5 MFSD7C mRNA治疗改善了7C−/−小鼠的肺损伤
本研究揭示了MFSD7C通过抑制铁死亡保护肺组织免受溶血诱导损伤的机制，为理解溶血性疾病中的肺损伤提供了新的见解。这一发现不仅为未来开发针对铁死亡的治疗策略奠定了基础，也为溶血相关疾病的治疗带来了新的希望。
Wang H, You X, Wang J, Chen X, Gao Y, Wang M, Zhang W, Zhang J, Yu Y, Han B, Qi M, Liu X, Lou H, Dong T. MFSD7C protects hemolysis-induced lung impairments by inhibiting ferroptosis. Nat Commun. 2024 Sep 19;15(1):8226.
https://doi.org/10.1038/s41467-024-52537-6.
