结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率第三高的恶性肿瘤。大多数结直肠癌患者在诊断时已经发生远处转移，错过了根治性手术的机会，导致五年生存率较低。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中最重要的细胞组成部分之一，能够通过调节肿瘤基质的稳态、改变分泌谱和代谢来影响肿瘤的进展。虽然CAFs的异质性是公认的，但其具体如何影响肿瘤进展的机制仍不清楚。Sulfatase 1 (SULF1) 是一种新发现的硫酸酶家族成员，能够通过调节肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）的硫酸化状态影响细胞功能，HSPG则是细胞外基质（ECM）的关键组成部分。近期，浙江大学的宋章法、钱俊斌和肖鹏团队在Cancer Research 期刊上发表了题为Cancer-Associated
Fibroblasts Expressing Sulfatase 1 Facilitate VEGFA-Dependent
Microenvironmental Remodeling to Support Colorectal Cancer 的研究论文，首次揭示了SULF1在CRC相关CAFs中的关键作用，并进一步探讨了SCFAs（短链脂肪酸），特别是丁酸在调控CAFs中SULF1表达的作用。1）SULF1+ CAFs促进结直肠癌的恶性行为：通过单细胞测序分析，研究发现SULF1+ CAFs能够通过增强VEGFA的生物活性促进肿瘤生长和转移。特别是在CAFs中敲低SULF1显著抑制了肿瘤的生长和转移能力。2）SULF1+ CAFs促进肿瘤血管生成：SULF1+ CAFs通过增加VEGFA从HSPG释放的生物利用度，增强了血管生成。这一过程主要依赖于VEGFA与其受体VEGFR2的结合，从而激活PI3K/AKT信号通路。图1 单细胞测序鉴定出CRC中的SULF1+ CAFs
3）SULF1+ CAFs通过调节细胞外基质沉积促进肿瘤进展：SULF1+ CAFs通过PI3K/AKT信号通路上调了CTHRC1等基因的表达，CTHRC1在CAFs中的高表达与细胞外基质沉积和肿瘤进展密切相关。4）肠道微生物代谢产物丁酸抑制SULF1的表达：研究发现肠道微生物产生的丁酸能够通过抑制HDAC的活性显著降低CAFs中SULF1的表达，进而抑制VEGFA依赖的血管生成和细胞外基质的沉积。5）SULF1+ CAFs可能是HDAC抑制剂治疗效果的潜在生物标志物：研究表明，在SULF1高表达的CRC患者中，HDAC抑制剂（如SAHA）通过抑制SULF1的表达能够显著抑制肿瘤的生长。因此，SULF1+ CAFs可能是预测HDAC抑制剂治疗效果的潜在生物标志物。
该研究揭示了SULF1+ CAFs通过促进VEGFA依赖的血管生成和细胞外基质沉积在结直肠癌进展中的关键作用，尤其是在肠道微生物代谢产物丁酸调控下的抗肿瘤效果。这一发现为结直肠癌的治疗提供了新的靶点，特别是通过调控SULF1表达或通过丁酸等代谢产物调节肿瘤微环境，可能为患者提供更有效的治疗策略。
Huijuan Wang et al., Cancer-Associated Fibroblasts Expressing Sulfatase 1 Facilitate VEGFA-Dependent Microenvironmental Remodeling to Support Colorectal Cancer. Cancer Researchdoi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3987![]()
