男性和女性在感染性、炎症性和自身免疫性疾病中的免疫反应存在显著差异。例如，SARS-CoV-2感染在男性中表现为更高的死亡风险，而女性更容易患上长期新冠症状。此外，女性对疫苗的反应更为强烈，且不良反应发生频率更高，类似于大多数自身免疫性疾病的情况。这些免疫学上的性别差异由遗传、激素和行为因素共同决定，但其相对重要性尚未完全理解。在接受性别肯定睾酮治疗的跨性别男性（即出生时性别为女性但经过睾酮治疗的跨性别男性）中，激素浓度发生显著变化，但这种治疗对免疫系统的影响尚不明确。近期，在Nature上发表了一篇题为Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment的研究旨在通过纵向的系统级分析，研究睾酮如何调节I型干扰素和肿瘤坏死因子（TNF）之间的相互调节轴，从而揭示性别激素对人类免疫系统的动态调控机制。通过对pDCs、单核细胞和NK细胞的分析，研究表明性别激素在免疫系统中发挥了重要的调控作用，尤其是在IFN-I和TNF信号通路的交叉调节上。1）I型干扰素反应的抑制：研究发现，在接受性别肯定睾酮治疗的跨性别男性中，I型干扰素（IFN-I）反应在浆细胞样树突状细胞（pDCs）和单核细胞中功能性减弱，导致IFN-I的生产显著减少。相应的信号通路如IFN-α响应基因的表达也显著下降。2）肿瘤坏死因子反应的增强：与IFN-I反应相对，睾酮治疗增强了单核细胞的TNF反应，特别是在自然杀伤（NK）细胞中，TNF、IL-6和IL-15等促炎性细胞因子的产生显著增加，促使核因子κB（NFκB）调控基因的下游激活。
3）免疫细胞群的变化：研究通过流式细胞术分析了113种免疫细胞群体，发现包括pDCs、CD8+黏膜相关T细胞和中央记忆CD8+ T细胞在内的几种免疫细胞群体在睾酮治疗期间减少。
图1 接受性别肯定睾酮治疗个体的免疫学调查
4）细胞表型变化：研究还发现pDCs在睾酮治疗期间表现出表型变化，例如CD81在这些细胞上的表达增加，进一步表明pDCs的I型干扰素反应受到抑制。
5）细胞信号传导的交叉调控：睾酮治疗期间，IFN-I与TNF信号传导之间的交叉调控表现显著。虽然IFN-I信号在pDCs和单核细胞中受到抑制，但TNF信号通路在这些细胞中得到增强，特别是通过SLAMF7信号传导。
图2 性别肯定睾酮治疗期间免疫细胞的变化
该研究首次详细揭示了睾酮治疗对跨性别男性免疫系统的动态影响。这些发现对理解性别差异在感染性、炎症性和自身免疫性疾病中的免疫反应具有重要意义，也为跨性别男性在跨性别激素治疗中的健康管理提供了新的科学依据。
Tadepally Lakshmikanth et al., Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature
DOI：10.1038/s41586-024-07789-z
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