肠道簇细胞在小鼠中已被描述为一种长寿且分裂停止的细胞类型。肠道作为人体的主要消化器官，不仅负责营养吸收，还通过其复杂的免疫系统抵御病原体的入侵。LGR5+ 干细胞是肠道上皮细胞生成的主要来源。然而，由于LGR5+干细胞易受损伤，肠道上皮的再生往往依赖于其他干细胞的替代机制。近年来，簇细胞作为一种专门化的上皮细胞亚群，其功能和潜在的再生能力逐渐被揭示。已有研究表明，簇细胞能够通过分泌细胞因子（如IL-25）激活局部免疫细胞，进而影响肠道的免疫应答和细胞再生。然而，簇细胞在人体中是否具有干细胞样功能仍然不明确。
近期，发表在Nature期刊上一篇题为Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine的研究论文通过分析人体肠道组织和类器官，发现簇细胞不仅能够对损伤做出反应，还具备再生干细胞的潜能。研究展示了簇细胞在受到损伤后的再生机制，尤其是在放射损伤中的再生作用。此外，还探讨了簇细胞的异质性及其在不同微环境中的功能变化。
文章要点
1) 簇细胞能够形成类器官并具有多能性：研究发现，单个成熟的簇细胞可以生成包含所有肠道上皮细胞类型的类器官。这表明，簇细胞具备再生干细胞的功能，能够在受到损伤时重建肠道上皮结构。
2) 簇细胞对放射损伤具有抗性：实验显示，簇细胞在放射损伤中存活率较高，并且能够在受损后通过自我扩展产生其他上皮细胞类型。这使得簇细胞在LGR5+ 干细胞受损时，能够充当替代的再生干细胞来源。
图1 Wnt和IL-4驱动簇细胞分化和增殖
3) IL-4和IL-13促进簇细胞增殖：IL-4和IL-13是与II型免疫相关的细胞因子，实验表明它们能够显著促进簇细胞的增殖。研究发现，IL-4/IL-13的刺激不仅增加了簇细胞的数量，还促使其进入细胞周期，进行增殖。
4) 簇细胞的异质性：通过单细胞RNA测序，研究揭示了四种不同状态的人体簇细胞亚群（Tuft-1到Tuft-4）。其中，Tuft-3和Tuft-4亚群在受到IL-4/IL-13的刺激后表现出明显的扩增能力，而Tuft-1和Tuft-2则主要与神经分化和免疫功能相关。
5) 簇细胞调节肠道再生的机制：研究还表明，簇细胞通过分泌生长因子（如Epiregulin）来促进肠道上皮的再生。这一机制在受到机械损伤或放射损伤后尤为重要，簇细胞能够通过释放生长因子，激活再生相关的信号通路，从而加速损伤后的修复过程。
图2 IL-4信号改变簇细胞状态的平衡
该研究首次全面揭示了人体肠道簇细胞在肠道再生中的重要作用，特别是在LGR5+干细胞损伤或缺失时，簇细胞作为替代干细胞的潜能。研究结果表明，簇细胞在再生医学中具有重要应用前景，尤其是在应对肠道损伤和肿瘤治疗中的潜在应用。
Lulu Huang et al., Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine. Nature
doi: 10.1038/s41586-024-07952-6
