近期，发表在Immunity期刊上一篇题为Intestinal immunity in C. elegans is activated by pathogen effector-triggered aggregation of the guard protein TIR-1 on lysosome-related organelles的研究论文揭示了TIR-1在溶酶体相关细胞器（LROs）上多聚化，从而响应细菌病原体效应蛋白并激活线虫的肠道免疫反应的过程。研究发现，TIR-1定位于LROs的膜上，这种定位使线虫肠道上皮细胞能够监测病原体引发的宿主损伤，并通过其NAD水解酶活性启动p38先天免疫通路，保护宿主免受微生物毒素的伤害。
2）细菌毒素引发TIR-1的多聚化和LROs的碱化：研究表明，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）分泌的毒性代谢物——吩嗪类化合物，尤其是吩嗪蓝（pyocyanin），能够通过破坏LROs的结构引发TIR-1的多聚化。吩嗪蓝诱导LROs碱化并缩小LROs的体积，这一变化是TIR-1多聚化并启动其NAD水解酶活性的关键。
图1 实验示意图
3）TIR-1的多聚化激活了p38先天免疫通路：TIR-1通过其NAD水解酶活性启动了p38 PMK-1免疫通路。实验发现，在TIR-1多聚化后，p38 PMK-1的磷酸化水平显著增加，这标志着肠道免疫反应的激活。进一步的实验表明，缺乏TIR-1或TIR-1多聚化能力受损的线虫对铜绿假单胞菌的感染表现出更高的易感性，说明TIR-1多聚化对激活免疫反应至关重要。
4）LROs在TIR-1依赖的免疫激活中起关键作用：实验证实，LROs不仅是TIR-1多聚化的发生地点，还在病原体效应蛋白的感知过程中发挥重要作用。通过使用缺失PGP-2的线虫突变体，研究发现这些突变体的LROs缺失导致TIR-1无法在LROs上聚集，进而无法激活p38 PMK-1免疫通路。该结果表明LROs是TIR-1感知病原体的必要条件。
5）TIR-1的功能保守性：研究还在人体单核细胞THP-1中观察到TIR-1的哺乳动物同源蛋白SARM1在吩嗪蓝处理后也能激活p38通路，这提示了TIR-1介导的免疫反应可能在物种间具有保守性。
图2 TIR-1 ARM结构域中的疏水结构域是其在溶酶体相关细胞器膜上的定位和p38 PMK-1激活所必需的
Samantha Y. Tse-Kang et al., Intestinal immunity in C. elegans is activated by pathogen effector-triggered aggregation of the guard protein TIR-1 on lysosome-related organelles. Immunity
doi: 10.1016/j.immuni.2024.08.013.
