近日，国际肾脏病领域著名期刊 Kidney International Reports（影响因子：5.7）在线发表了由广东省人民医院余学清教授牵头的培莫沙肽注射液在非透析肾性贫血患者中开展的 Ⅲ 期临床研究数据。研究表明在非透析慢性肾脏病（CKD）贫血患者中，培莫沙肽在疗效上与常规的阿法依泊汀总体相当，甚至在升高血红蛋白（Hb）和维持 Hb 达标方面展现出更优的趋势，且没有出现新的安全性问题，治疗相关不良事件（AE）和心血管 AE 发生率均更低[1]。
培莫沙肽是我国自主研发的 1 类创新药，也是目前全球唯一获批上市的 EPO 模拟肽。其针对透析肾性贫血患者的 Ⅲ 期注册临床研究结果已于 2023 年 10 月在柳叶刀子刊 eClinicalMedicine 上发表。研究表明每月 1 次皮下注射培莫沙肽治疗中国透析患者贫血，在疗效上非劣于常规每周 1～3 次阿法依泊汀治疗，甚至具有更优的趋势，且安全性相当[2]。为培莫沙肽在透析患者中的应用提供了有力的证据支持。
本研究则是针对非透析 CKD 患者，这项多中心、随机、开放标签、阳性对照、非劣效性 Ⅲ 期临床研究，共纳入来自国内 38 个中心的 173 例未接受过红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的非透析 CKD 贫血患者，旨在评估培莫沙肽（初始剂量 0.04 mg/kg，皮下注射，4 周 1 次）对比阿法依泊汀（初始剂量 6,000 IU/周，每 1～2 周 1 次）治疗 52 周的疗效和安全性。主要疗效终点为疗效评估期（第 17～24 周）血红蛋白（Hb）平均值相对基线的变化值（∆Hb）[1]。
培莫沙肽在主要疗效终点上非劣于阿法依泊汀[1]
在全分析集（FAS）中，培莫沙肽组疗效评估期 Hb 自基线平均升高 19.2 g/L，阿法依泊汀组则平均升高 15.4 g/L，两组差异为 3.8 g/L（95% CI，0.7～6.9，P = 0.02），达到预设的非劣标准。额外的敏感性分析和预设亚组分析均一致支持该非劣效性结果（表 1）。此外，由于 95% CI 下限（0.7）> 0，提示培莫沙肽在疗效上可能具有更优的趋势，但还需要进一步验证。
表 1. 从基线到第 17～24 周的平均 Hb 水平变化（g/L）（FAS）
培莫沙肽自首次给药第 2 周起 Hb 显著升高，且在第 8～52 周长期维持稳定[1]
在整个研究期间，两组每个访视点的平均 Hb 水平均在给药第 2 周时开始升高，并在第 8～52 周期间趋于稳定（图 1）。
图 1. 研究期间每个访视点平均Hb水平变化（FAS）
培莫沙肽组至 Hb 首次应答（定义为在试验过程中的任一时间，Hb 相对基线增加 ≥ 10 g/L）的中位时间为 25.5 天，阿法依泊汀组为 30.0 天，应答率分别为 96.5% 和 96.6%，两组的应答中位时间和应答率相似，结果无统计学差异（P = 0.10）（图 2）。
图 2. 两组至 Hb 首次应答时间
培莫沙肽组至 Hb 首次达到应答靶目标（定义为对于基线 Hb ≥ 80 g/L 的患者，Hb 较基线增加 ≥ 10 g/L，并且在任意访视点达到 Hb ≥ 100 g/L；对于基线 Hb < 80 g/L 的患者，任意访视点 Hb 较基线增加 ≥ 20 g/L）的中位时间为 43.0 天，阿法依泊汀组为 32.0 天，应答率分别为 93.0% 和 87.9%，结果均无统计学差异（P = 0.30）。
图 3. 两组至 Hb 首次达到应答靶目标的时间
贫血纠正后，培莫沙肽组有更多患者长期维持 Hb 达标[1]
在疗效评估期，培莫沙肽组和阿法依泊汀组分别有 67 例和 42 例患者 Hb 维持在达标范围（100～120 g/L，基于当时的指南推荐标准），两组之间无统计学差异（P = 0.09）。
在初始给药 4 周之后，培莫沙肽组在第 5～52 周期间的不同访视点上 Hb 达标的患者比例一直稳定在 60.7%～70.0%，与阿法依泊汀组类似（63.8%～73.5%）。在最初 24 周内，两组 Hb > 120 g/L 的患者比例（至少 1 次访视点 Hb > 120 g/L 的患者）接近（培莫沙肽和阿法依泊汀组分别为 42.6% 和 39.7%），但在延伸期（24～52 周），培莫沙肽组 Hb > 120 g/L 的患者比例更低（18.3% vs. 39.7%）。提示培莫沙肽在经过剂量调整后，能够有效的将 Hb 控制在目标范围，防止 Hb 上升过高。
值得注意的是，在延伸期内，相比阿法依泊汀组，培莫沙肽组 Hb 水平始终维持在 100～120 g/L 目标范围的患者比例更高（15.9% vs 5.9%，P = 0.05），这提示培莫沙肽更有助于实现长期持续达标。
此外，相比对照组，培莫沙肽组需要较少的剂量调整次数就能实现 Hb 达标。培莫沙肽组无需进行剂量调整的患者比例更高（18.3% vs 3.4%），而需要多次（≥ 5 次）剂量调整的患者比例较低（13.9% vs. 25.9%）。
培莫沙肽治疗相关 AE 和心血管 AE 发生率均更低[1]
安全性方面，培莫沙肽组和对照组的总体不良事件（AE）发生率相当（92.2% vs 98.3%），但培莫沙肽组治疗相关 AE 发生率更低（19.1% vs 29.3%）。其中，培莫沙肽组治疗相关的高血压（5.2% vs. 13.8%）、高钾血症（1.7% vs. 6.9 %）、转氨酶升高（0.9% vs. 3.4%）、瘙痒（0.9% vs. 3.4%）等 AE 发生率均低于阿法依泊汀组。
在 ESA 类药物最值得关注的心血管安全性方面，该研究显示，培莫沙肽组的复合安全性事件（包括全因死亡、卒中、心肌梗死，0.9% vs 3.4%）和其他心血管事件发生率（包括心力衰竭住院和不稳定心绞痛住院，0% vs 5.2%）均低于阿法依泊汀组。此外，培莫沙肽组未出现与研究药物相关的过敏反应，也未出现其他非预期严重不良反应事件。
结论
该研究表明，在中国非透析肾性贫血患者中，培莫沙肽仅需 4 周 1 次皮下注射，就能达到与常规阿法依泊汀同样的疗效，且在升高和维持 Hb 长期达标方面展现出更优的趋势；安全性方面两者总体上相当，但培莫沙肽治疗相关不良事件，尤其是心血管不良事件发生率更低。这将为培莫沙肽在非透析患者中的应用提供有力支持，培莫沙肽将为广大非透析 CKD 贫血患者提供一种长效、安全、便捷的新选择。
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内容策划：杨娜
项目审核：金智
法务审核：刘淳燕
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. Zhang P, Jiang Y, Xu C et al. Pegmolesatide for the treatment of anemia in patients undergoing dialysis: a randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2023 Oct 28:65:102273. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102273.
[2]. Xie,Jianteng et al. Randomized Trial of Pegmolesatide for the Treatment of Anaemia in Patients with Non-Dialysis Chronic Kidney Disease. Kidney International Reports.2024.https://doi.org/10.1016/j.ekir.2024.12.002. In Press.
