抗凝剂相关肾病（anticoagulant-related nephropathy，ARN）是由抗凝剂过度抗凝引起的急性肾损伤（AKI），常伴有血尿、蛋白尿和凝血功能异常等。该病最初在服用超生理剂量华法林的患者中被报道，称为「华法林相关肾病」（WRN）。随着新型口服抗凝剂（NOAC）的广泛应用，凝血酶直接抑制剂和 Xa 因子抑制剂引起血尿、AKI 的报道相继出现，WRN 这一概念逐渐被 ARN 取代。
病例探案：服用华法林后 1 月余后发生 AKI 3 期
58 岁的老张患糖尿病、高血压 10 余年。大概 1 年前出现心悸、心前区不适、呼吸困难、疲劳等，心超检查示主动脉瓣关闭不全，2 个月前接受了经导管主动脉瓣置换术，置入机械瓣膜，术后开始使用华法林抗凝。1 周前出现肉眼血尿伴尿痛，持续不缓解，前往急诊就诊。
老张最近没有呼吸道或消化道感染。否认既往有肉眼血尿或肾脏病家族史。2 个月前住院期间检查显示血肌酐 0.9 mg/dL。
急诊腹部计算机断层扫描（CT）和膀胱镜检查未见异常。肾脏超声示肾脏大小正常。实验室检查：凝血酶原时间（PT）19.2 s，活化凝血活酶时间（aPTT）40.1 s，国际标准化比值（INR）3.5；尿沉渣镜检示红细胞满视野，可见畸形红细胞；随机尿蛋白当量 150 mg/L，24 h 尿蛋白定量 2.5 g。其余检查结果见表 1。初步诊断为 AKI 3 期（KDIGO 分类）。
表 1. 入院时的实验室结果
患者乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病毒血清学检测均为阴性。血清补体 C3 192 mg/dL（75~180）、C4 55.8 mg/dL、IgA 238 mg/dL (70~400)、IgG 930 mg/dL (700~1600)、IgM 96 mg/dL (40~230)，抗核抗体、抗双链 DNA 和抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性。通过血培养、经食管心脏超声和 PET 扫描排除了包括心内膜炎、脓肿和呼吸道感染在内的严重感染。
停用华法林，待 PT-INR 恢复正常后行肾活检。活检标本可见 10 个肾小球，10/10 轻度系膜细胞增生，1/10（10%）个肾小球囊内新月体形成。肾间质炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主。红细胞管型堵塞肾小管，伴肾小管扩张和上皮扁平化，提示急性肾小管坏死。免疫荧光示 IgA（2+）和 C3（1+）系膜沉积，未见 IgM、IgG、C1q、C4、k、λ 轻链（图 1）。
图 1（a-d）急性肾小管损伤，伴有红细胞管型、严重间质水肿和炎症（HE 染色，原始放大倍数 ×200、×400）；（e）1 个肾小球系膜扩张和小细胞性新月体形成（HE 染色，原始放大倍数 ×400）；（f）肾小球系膜增宽和小细胞性新月体形成（Masson 三色染色，原始放大倍率 ×400）[1]
根据组织学发现，诊断为 IgA 肾病，急性肾损伤。患者接受补液、利尿、抗感染等治疗。由于严重间质性肾炎，给予泼尼松龙 1 mg/kg/d，4 个月内逐渐减量。患者于第 20 天出院回家，血肌酐 3.5 mg/dL，抗凝方案改为依诺肝素钠皮下注射。3 个月后，患者仍存在镜下血尿（红细胞 50~60/HP），但肾功能进一步改善，血肌酐 2.8 mg/dL。
出院 6 个月时，患者血肌酐稳定在 2.6 mg/dL，行第二次肾活检以确定慢性化/活动指数。活检标本包含 10 个肾小球，轻度系膜增生，未见新月体。间质纤维化加重，无明显炎症，急性肾小管损伤仍存在，肾小管内未见红细胞管型。免疫荧光结果阴性（图 2）。
图 2（a-c）急性肾小管损伤，无红细胞管型和间质纤维化（HE 染色，原始放大倍数 ×200，×400），（d）急性肾小管损伤和间质纤维化（Masson 三色染色，原始放大倍率 ×200），（f）肾小球轻度系膜扩张（HE 染色，原始放大倍数 ×400）[1]
1 年后，患者持续存在镜下血尿，但肾功能进一步改善，复查血肌酐 2 mg/dL。
一、ARN 多发生在启动抗凝治疗后早期
虽然华法林自 1954 年以来就开始使用。20 世纪 60 年代首次报告了 200 例服用华法林患者中有 35 例出现不明原因血尿，但未观察到血尿、凝血酶原时间和肾功能之间的关联。随后数十年，又有零星服用华法林期间（多数患者 INR 超出治疗范围）出现不明原因 AKI 伴血尿患者的病例研究。然而，这些病例多被归因于潜在肾脏疾病（IgA 肾病、狼疮性肾炎等），未明确抗凝治疗在 AKI 发展中的作用 [2]。
2009 年，Brodsky [3] 描述了 9 名无潜在肾脏疾病的患者中出现与 INRs 升高相关的不明原因 AKI。这 9 例患者的肾活检显示肾小球毛细血管袢断裂、红细胞管型阻塞肾小管、AKI，将其命名为 「华法林相关肾病」（WRN），使其肾毒性得到广泛认识。流行病学调查显示 WRN 并不少见，据统计发病率约 20%，慢性肾脏病是 ARN 的重要危险因素 [4]。
二、NOAC 的肾损伤风险低于 VKA
NOAC 引发的肾损伤也有较多案例报道，其发生机制与 WRN 类似，故统称为 ARN。
日本的一项大样本研究 [5] 显示，ARN 的总体发生率为 4.1%，华法林占 ARN 病例的 57%，NOAC 占 43%。在 NOAC 中，与利伐沙班（2.4%）、阿哌沙班（3.0%）和依多沙班（2.2%）相比，达比加群与更多的肾脏不良反应相关（3.5%）。但与未服药人群相比，仅有华法林显著增加 ARN 风险，所有 NOAC 均未显著增加 ARN 风险（图 3）。
由于临床上对于中重度肾功能不全的患者，DOACs 是慎用甚至禁用，因此在患者肾功能较好且不违背用药适应证的情况下，优先使用 DOACs 可能减少 AKI 的风险。
图 3. 基于药物不良反应数据库的 148688 例数据计算得出的不同抗凝药物肾损伤发生率 [5]（缩写：CI，置信区间；KI，肾损伤；OR，比值比）
三、ARN 的诊断标准
ARN 缺乏特异性临床表现和有效评估手段，患者往往合并多种 AKI 的高危因素，故 ARN 容易被忽视；且由于这些患者出血风险大，往往难以进行肾活检，以上原因均造成 ARN 诊断率低。至今无 ARN 相关的专家共识或指南，文献多采用 Brodsky 等 [6] 提出的诊断标准：
口服抗凝药患者出现 AKI（Scr 在 1 周内升高超过 26.5 μmol/L）和肾组织学显示不能解释的肾小球出血、肾小囊内红细胞聚集，独立于全身出血倾向，是诊断 ARN 的必要条件；抗凝治疗后短期（通常在用药后 1 周之内）或者服用华法林者 INR>3.0 后 1 周之内出现 AKI，且没有其他合理解释，可称为推测的 ARN（Presumptive ARN）。然而，临床实践中，使用华法林后发生 AKI，即使 INR<3.0，也应可能 ARN 可能 [7]。
四、发生 ARN 后的近远期管理
目前尚无 ARN 治疗指南和统一规范。口服抗凝药相关肾损害的治疗以停用抗凝药物及影响 AKI/出凝血的其他可疑药物、对症支持治疗为主，维持水、电解质、酸碱平衡，纠正贫血，碱化尿液防止血尿造成尿路梗阻等。
一般 NOACs 半衰期短，停药后 12～24ｈ抗凝作用基本消失，因此多数出血无需特殊处理；必要时可应用拮抗剂依达赛珠单抗。抗氧化治疗（如 N-乙酰半胱氨酸、维生素 E）对肾小球出血无改善，但可减轻 WRN 肾损伤 [8]。有亚急性间质性肾炎者可试用半量糖皮质激素，激素可减少肾脏出血及肾小管阻塞造成的炎症反应 [2]。
待 AKI 解除后，服用华法林的患者可尝试转换 NOACs 治疗；如果 NOACs 诱发，则建议降低药物剂量或尝试换用其他 NOACs。尚未见肝素类抗凝剂导致 AKI 报道，但需注射给药，考虑患者用药依从性不宜长期使用。对于瓣膜病患者，华法林仍是首选，新型口服抗凝药物在瓣膜病患者中的应用暂无循证医学数据支撑，而肝素需注射给药，患者依从性不高。因此，无论使用何种抗凝剂，均应定期监测 INR 及肾功能。
五、ARN 的管理，预防是关键
ARN 肾脏预后较差，诊断为 ARN 的患者进展为 CKD、1 年内死亡、再用药复发 AKI 风险均增高 [5]。对于新启动抗凝治疗的患者，应密切监测肾功能和尿沉渣试验，特别是已知存在肾脏病、肾小球滤过率下降以及合并其它危险因素（表 2）的患者 [2,9]。
表 2. WRN 发生的危险因素
临床实践中，可参照如下监测方案 [10]：
1.由于 ARN 最可能发生于开始抗凝治疗后的前 6～8 周内，因此开始抗凝治疗后的前 3 个月内每 3～4 周应监测 1 次 INR 和肾功能指标。为避免 INR 快速升高，应避免大幅度调整华法林用量；
2.抗凝治疗的中重度 CKD 患者（Ccr＜60 mL/min/1.73m²）需每 2～6 个月监测 1 次肾功能；
3. 任何出现 INR 超出治疗目标上限的患者均应尽快检测肾功能指标，严密监测 INR，直至其 INR 控制到安全治疗目标范围内为止；
4. 接受抗凝的患者，只要是肾功能快速进展均需立即行肾脏疾病相关检查，包括尿常规、尿电解质及肾脏超声，如果检查结果正常或单纯血尿，还需对 ARN 进行鉴别诊断；
5. 尚缺乏新型口服抗凝药肾毒性的安全性数据及 ARN 的发生率数据。不过，从 WRN 的发展进程来看，在达比加群、利伐沙班等新型抗凝药抗凝治疗的前 3 个月内，有必要密切监测肾功能。
表 3. 对接受抗凝治疗的患者进行肾脏监测的推荐频率 [2]
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | panpan
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
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