IgA 肾病作为一种常见的原发性肾小球肾炎，是导致终末期肾病（ESKD）的主要原因之一，然而 IgA 肾病的发病机制复杂，尚未完全阐明，治疗难度大，一直备受医学界关注。
近日，「2024 慢性肾脏疾病多学科规范化管理」论坛在重庆召开。来自北京大学第一医院的吕继成教授、澳大利亚阳光海岸医院的 Eugenia Pedagogos 教授以及日本东京慈惠会医科大学附属病院的 Takashi Yokoo 教授，共同就 IgA 肾病的发病机制、发病特征以及治疗进展进行了深入探讨。
本文对上述专家的分享内容进行了重点梳理，供 IgA 肾病临床诊疗参考。
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吕继成教授：基于「四重打击学说」的发病机制，靶向治疗药物取得新突破
1.1 揭秘 IgA 肾病「四重打击」发病机制与黏膜系统关键作用
北京大学第一医院的吕继成教授分享了 IgA 肾病的发病机制，目前「四重打击」学说[1]较为公认，黏膜系统也与发病机制密切相关：
1.2 IgA 肾病治疗面临挑战：传统疗法效果各异，亟需新的治疗突破
吕继成教授还指出，IgA 肾病传统治疗尚无对因治疗药物，以支持治疗为主，传统治疗方法主要包括低剂量激素治疗、免疫抑制剂和抗炎药物等。低剂量激素治疗是 IgA 肾病常用的治疗策略之一。
研究表明，激素的疗效与患者的疾病风险密切相关。在 TESTING 研究[5]和 STOP-IgAN 研究[6]中，激素治疗的效果存在一定差异。
1.3 IgA 肾病治疗曙光：靶向药物治疗获新突破
基于「四重打击」学说病理机制的广泛认可，不同靶向药物取得新突破。目前研发的相关新药包括[9-10]：
1
针对肠黏膜免疫的靶向药物：研究发现，位于 Peyer 斑块的黏膜 B 淋巴细胞是产生 Gd-IgA1 的主要部位，靶向布地奈德可在 Peyer‛s Patch 区域释放，在肠道黏膜免疫源头发挥作用；
2
BAFF/APRIL 抑制剂：BAFF 和 APRIL 通过促进 B 细胞活化和 Gd-IgA1 的生成，在 IgA 肾病的启动中重要作用，通过靶向抑制 BAFF 和/或 APRIL 可以抑制致病性 IgA 的产生，延缓 IgA 肾病的发生发展。这类药物包括 APRIL 抑制剂和 BAFF/APRIL 双重抑制剂。
3
针对补体系统的治疗药物：补体系统的异常激活是 IgA 肾病炎症反应中的关键一环。靶向补体系统的抑制剂，如 C3 抑制剂，可以减缓肾脏炎症和损伤，已成为新的治疗热点。
其中 Sibeprenlimab 是靶向 APRIL 的代表药物之一，《NEJM 杂志》发表了 Sibeprenlimab 治疗 IgA 肾病的 Ⅱ 期临床试验结果[11]，评估了不同剂量 Sibeprenlimab 在治疗疾病进展高危的 IgA 肾病患者中的有效性和安全性。其临床 Ⅱb 期研究提示，Sibeprenlimab 可以显著降低尿蛋白肌酐比（uPCR），延缓肾功能下降速度，降低 Gd-IgA1 及 APRIL 水平，且 Sibeprenlimab 安全性良好，严重不良事件发生率低，不增加感染风险。
因此，Sibeprenlimab 不仅可有效降低 IgA 肾病小鼠的血清 IgA 水平，还可以呈剂量依赖性的降低 IgA 肾病患者的尿蛋白水平，有望成为治疗 IgA 肾病的重要治疗药物。
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Eugenia Pedagogos 教授：澳大利亚 IgA 肾病发病特征及治疗进展
随后来自澳大利亚的 Eugenia Pedagogos 教授分享了澳大利亚 IgA 肾病的发病特征，指出 IgA 肾病并非一种均质性疾病，在遗传易感性方面存在明显的差异。据统计[12]，澳大利亚 IgA 肾病发病率相对较高，每 10 万人中约有 10.5 例，其中男性患者的发病率普遍高于女性患者。目前澳大利亚对于 IgA 肾病的基础研究和临床治疗还存在一定空白和挑战，特别是对于原住民人群。
Eugenia Pedagogos 教授提及，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂在慢性肾病的治疗中是一个非常重要的里程碑，SGLT2 抑制剂最初用于 2 型糖尿病的治疗，但近年来研究发现其在 IgA 肾病中的潜力。SGLT2 抑制剂通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，不仅有效控制血糖水平，还能减轻肾脏的负担，减少蛋白尿，并改善肾功能。目前 SGLT2 抑制剂已被纳入 IgA 肾病的推荐治疗中，尤其适用于合并高血糖或高血压的 IgA 肾病患者[13]。
此外，Eugenia Pedagogos 教授还指出，B 细胞靶向疗法主要通过抑制 B 细胞的活化、增殖和分化，从而减少 IgA 的产生，特别是减少 Gd-IgA1 的产生。IgA 肾病的治疗模式也存在明显的异质性[14]，临床实践中评估治疗效果和疾病进展不应仅依赖于肾活检，还需要辅以其他经过验证的高特异性指标，从而优化治疗方案和预测患者预后。
03
Takashi Yokoo 教授：扁桃体切除术在 IgA 肾病中的应用进展
最后，来自日本的 Takashi Yokoo 教授发表了演讲，IgA 肾病发病机制复杂，IgA 肾病患者扁桃体 B 细胞中糖基因的异常表达引起了广泛关注[15]。日本的一项研究表明[16]，IgA 肾病患者扁桃体中 APRIL 表达的整体上调，APRIL 表达异常与蛋白尿增加相关，APRIL 过表达异常的 IgA 肾病患者对扁桃体切除术反应良好，这进一步支持了扁桃体切除术与肾脏存活率提高之间的高度相关性，为靶向治疗提供了新思路。
然而，目前这些研究存在一定的局限性，包括多个病例同时接受了激素治疗等。未来需要更多的前瞻性研究来确定扁桃体切除术在不同患者群体中的效果，以及与其他治疗方法的联合使用效果。
小结
综上所述，IgA 肾病的发病机制复杂，当前广泛认可的「四重打击」学说为理解其发病过程提供了重要框架。
基于「四重打击」学说的新兴靶向药物取得了显著突破，其中 Sibeprenlimab 作为靶向 APRIL 的代表药物，已在临床试验中显示出降低尿蛋白、延缓肾功能下降和降低 Gd-IgA1 及 APRIL 水平的显著疗效，为 IgA 肾病的治疗带来了新的希望。
同时 SGLT2 抑制剂、B 细胞靶向疗法和扁桃体切除术在 IgA 肾病中的应用进展，为 IgA 肾病的治疗提供了新思路。总之，IgA 肾病的治疗面临诸多挑战，但随着病理机制的深入研究和新型靶向药物的出现，未来的治疗前景更加乐观。通过加强国际合作，共享研究成果和治疗经验，共同推动 IgA 肾病的研究与治疗进展，将为更多患者带来福音。
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参考文献
