足细胞内陷性肾小球病（podocytic infolding glomerulopathy, PIG）是一种少见的肾小球疾病，目前尚未被纳入 WHO 肾小球疾病分类的范畴。PIG 的病理特点为增厚的基底膜上的特殊改变，包括微球体、微管结构，及足细胞折叠（或异常内陷进入肾小球基底膜）。
PIG 在临床表现和发病年龄有很大的差异，绝大多数患者合并自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）和其他胶原蛋白疾病。就临床过程和光镜表现而言，PIG 可能难以与某些形式的膜性肾病（MN）区分。
病例概述
患者女，56 岁，因「急性肾损伤和大量蛋白尿」转我院。
既往类风湿性关节炎（RA）病史 12 年，规律接受赛妥珠单抗（Certolizumab）治疗，按需服用非甾体类抗炎药。否认其他慢性疾病，否认已知肾脏疾病史，
入院前 11 天开始出现「关节疼痛」，常规服用 RA 药物治疗。随后出现「尿量减少、颜面和下肢水肿」。入院时，神志清、精神良好，心率 84 次/分，血压 130/75 mmHg，体重 87.9 kg。查体除（服用塞妥珠单抗不久后出现的）全身性水肿和腹部红斑丘疹外，无其他异常。
实验室检查
肾脏超声显示无异常，无肾静脉血栓形成迹象。
实验室检查符合「肾病综合征」，血肌酐 4.37 mg/dL，白蛋白 18 g/L，高胆固醇血症（LDL 301 mg/dL）。
尿液诊断显示「肾小球蛋白尿在肾病范围内」（白蛋白尿 6.2 g/g Cr，红细胞 35 U/L）。
血清学检查：抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗 PLA2R 自身抗体、补体、病毒检测（HBV、HCV、HIV、汉坦病毒）、血清/尿液免疫固定电泳和定量轻链分析结果均为阴性。
肾活检明确诊断
光镜检查显示肾小管上皮扁平化，符合急性肾小管损伤，没有浸润，肾小球除了在Jones 银染（图 1A）上显示肾小球基底膜（GBM）的弥漫性和全局性空泡样结构（红色圆圈），其他无异常，免疫球蛋白重链、轻链和补体裂解产物染色阴性。
电镜检查（EM）显示了与光镜下观察到的空泡相对应的超微结构特征，即足细胞胞质向 GBM 内的内陷（红色箭头），大多数内陷区域下方有电子密度较高的物质，可能是由于 GBM 增厚或足细胞胞质浓缩。未发现基底膜免疫复合物。
图 1. A. Jones 银染显示 GBM 有空泡样结构（原始放大倍数 ×630，比例尺 50μm）；B. 电镜显示 GBM 孔洞的超微结构：足细胞胞质向内折叠进入 GBM 内，并且这些内陷区域伴潜在密度（红色箭头），是 PIG 的特征性表现（透射电镜，原始放大倍数 ×10000，比例尺 1000 nm）[1]
本例的光镜检查发现很难与 MN 区分，但免疫组化和电镜下均未显示 MN 的典型免疫复合物，而可见 PIG 特征性表现，考虑为「 RA 相关性肾病伴 PIG 」。
治疗和预后
考虑到类似病例的良好反应和风湿性疾病，停用赛妥珠单抗，启动甲基泼尼松龙（40 mg/d）和利妥昔单抗（2×1 g 利妥昔单抗，间隔 2 周）治疗，之后激素迅速减量。
4 周后复查，尿蛋白/肌酐（6.22 g/g→2.63 g/g Cr）和血肌酐（4.37 mg/dL→2.81 mg/dL）均有所下降。2 个月后复查蛋白尿（－），血清肌酐水平稳定在 0.9 ~ 1.0 mg/dL。此外，患者的 RA 症状控制良好。
临床及光镜表现缺乏特异性，电镜是确诊金标准
足细胞内陷性肾小球病，是近年来新认识的独立病种，其早期病例全部由日本学者报道，日本肾脏病学会于 2008 年首次将该病被命名为「podocytic infolding glomerulopathy, PIG」[2]。我国最早于 2015 年由南京军区南京总医院报道 1 例 [3]。
PIG 光镜下可见 GBM 空泡，电镜下可见微球和/或微管结构以及足细胞胞质广泛内陷。根据电镜观察把 PIG 超微结构改变分为两类：一类是原发性足细胞胞质内陷，另一类是 GBM 内超微结构，包括微球体和微管样结构；根据电镜下表现，将 PIG 分为三型 [4]：A 型仅见足细胞胞质内陷；B 型足细胞胞质内陷及 GBM 可见微管状结构；C 型仅见 GBM 微管状结构。
对于 PIG 究竟是一种新的疾病实体，还是某种已知疾病短暂的形态学改变，目前仍存争议 [5]。同时，世卫组织未将 PIG 纳入肾小球疾病的分类中。由于 PIG 在临床和形态学上存在异质性，对于 PIG 的诊断主要依赖于肾脏病理活检。
日本肾脏病学会 2008 年提出的病理诊断标准 [2] 为：（1）光镜下观察到肾小球基底膜中的非嗜银空泡；（2）电镜下肾小球基底膜内 50～150 nm 的微球和/或微管，可能存在/不存在免疫复合物。
PIG 的临床表现无特异性，可表现为肾病综合征或无症状性蛋白尿，镜下血尿，高血压，大部分患者肾功能正常。PIG 光镜表现与膜性肾病相似，均可表现为肾小球基膜外观僵硬、增厚、非嗜银空泡，免疫荧光染色可有免疫球蛋白和补体沉积，亦可全阴性。电镜是确诊 PIG 的唯一手段，电镜超微结构具有特征性表现，可见 GBM 的致密层增厚，其内可见膜包绕的圆形微颗粒和微管样结构，可成簇分布，类似足突细胞内折或内陷入基底膜内，伴或不伴电子致密物沉积。
发病机制可能与自身免疫及补体激活引起足细胞损伤有关
PIG 的病理机制尚未明确，可能与自身免疫性疾病或者足细胞上特殊的补体活化有关。
Joh 等 [2] 总结了 25 例日本 PIG 患者特征发现，所有病例均合并自身免疫疾病（系统性红斑狼疮 14 例，自身免疫性甲状腺疾病 2 例，类风湿性关节炎 1 例，混合性结缔组织病 1 例，原发性胆汁性肝硬化 1 例，干燥综合征 4 例），以及糖皮质激素治疗对于蛋白尿有缓解作用。这些发现提示自身免疫疾病及补体通路激活在 PIG 的致病机制中可能起到一定作用。
Fujigaki 等 [6] 用免疫电镜分析了 PIG 的肾小球病变，发现 GBM 细胞外组织结构中有补体 C5b-C9 及波形蛋白（足细胞成分之一），提示补体通路的激活及 PIG 特征性微结构改变之间存在联系。然而，许多患者检查时并没有发现自身免疫性疾病或者补体水平异常，而免疫荧光未见免疫球蛋白及补体沉积，这提示可能是足细胞损伤导致的 PIG，而非补体激活 [7]。
基因突变也可能与 PIG 有关, 最近的病例报告显示 PIG 具有新发 SMARCAL1 突变 [8]。
治疗上尚无共识，以激素或联合免疫抑制剂为主
PIG 的治疗方案目前尚无共识，但根据已报道的病例，大多数患者单用激素或者激素联合免疫抑制剂治疗后尿蛋白水平下降甚至转阴，常用的免疫抑制剂有霉酚酸酯、环磷酰胺、环孢素、羟氯喹、他克莫司等。
考虑到大多数患者合并有自身免疫性疾病，为避免长期大剂量激素治疗，早期开始激素保留治疗可能会有所裨益。
本例患者使用激素和利妥昔单抗治疗，在减少蛋白尿、改善肾功能以及改善类风湿性关节炎方面非常有效。
小结
PIG 是一类独立于 WHO 对肾小球疾病分类的疾病。肾活检电镜是确诊该病的金标准，其特征为电镜下增厚的肾小球基底膜内微球、微管和足细胞浸润。患者一般会出现蛋白尿，少数伴有肾功能损害。PIG 病因、发病机制未明，可能与补体系统过度活化的免疫异常，C5b-9 对足细胞进行攻击，破坏足细胞基质生物合成和降解之间的平衡有关。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | TAT
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献（上下滑动查看）
