在工作中，其实经常碰到一些患者出现不明原因的肌酐异常升高，但尿常规检查却未发现尿蛋白或者红细胞的存在，提示患者可能为肾小管间质损伤，而非常见的肾小球类疾病。对于肾小管间质性损伤所引发的慢性肾衰竭，其病因复杂多样，且在临床中，由肾小管间质性疾病引起的终末期肾脏疾病（ ESKD）并不少见，应当引起临床医师的重视。
病理生理学和流行病学
肾小管间质性疾病，作为一种病理过程，特指对肾脏的肾小管和/或间质产生影响的病症。
在致病因素的长期暴露下，其病程可能迁延数月乃至数年，并伴随肾功能的渐进性减退。在此过程中，肾小球和血管性肾脏病变有可能伴随出现，进而诱发继发性慢性肾小管间质性肾炎。
相较而言，急性间质性肾炎的病程较短，通常在数天至数周内迅速进展，并与急性肾损伤的发生密切相关。在某些情况下，急性间质性肾炎有可能进一步演变为慢性肾小管间质性肾炎。随着病情发展，肾小球和血管结构亦可能受到波及，最终导致整个肾脏出现纤维化及瘢痕形成。
纤维化程度的评估对于预测疾病进展至 ESKD 的风险具有重要意义。据统计，肾小管间质性疾病在导致 ESKD 的病例中占比达 10% 至 20%，表明其在肾脏疾病谱系中具有不可忽视的地位。
临床表现
持续的肾小管间质损伤可导致各种异常。
表 1. 慢性肾小管间质性疾病的临床表现
诊断和评估
慢性肾小管间质性疾病的诊断通常是排除性的，详尽地询问患者的用药史和既往史对于明确诊断至关重要。
患者可能因肾脏产生促红素的细胞受损，而表现出肾性贫血的征象，尿液分析结果可能呈阴性，或显示无菌性脓尿、轻微血尿等异常表现，尿蛋白（通常以低分子量蛋白为主，而非白蛋白）排泄量通常低于 2 g/24 h。肾脏超声可显示与慢性肾病一致的肾脏萎缩。
在病因不明确，且活检结果可能对治疗策略的调整产生显著影响时，应考虑进行肾脏活检以明确诊断。
病因分类
慢性肾小管间质性疾病常见的病因如下：
表 2 慢性肾小管间质性疾病的原因
(1) 干燥综合征
慢性肾小管间质疾病约在 25% 至 50% 的干燥综合征患者中发生，通常在疾病早期可见。间质性肾炎可能在肾外表现出现之前就发生。肾小球滤过率（GFR）下降、尿液浓缩缺陷和肾小管性酸中毒也很常见。肾小球疾病，如膜性或膜增生性肾病变较少见，且出现在疾病过程的后期。皮质类固醇治疗可能改善疾病的进程。
(2) 结节病
非干酪性肉芽肿性间质性肾炎是结节病的经典肾脏病变，尽管不伴有肉芽肿的肾小管间质性肾炎也很常见。其他相关疾病可以导致继发性慢性肾小管间质性肾炎，包括由于 1,25-二羟基维生素 D 水平增高引起的高钙血症、肾钙化和肾结石。多尿在这些患者中很常见。如果还有活动性病变，皮质类固醇治疗可以恢复部分肾功能。
(3) 系统性红斑狼疮
在系统性红斑狼疮患者中，肾小管间质性肾炎通常与肾小球疾病同时发生。在超过 50% 的患者中，活检标本显示肾小管基底膜上有免疫复合物沉积。没有肾小球受累的肾小管间质疾病较为罕见，但表现出与表 1 所列相似的临床表现。广泛的肾小管间质受累是一个不良的预后标志。治疗的目标是治疗潜在的肾小球病变和疾病的其他系统表现。
感染相关的肾小管间质损伤通常包括那些有肾脏疾病基础疾病的患者（如肾脏移植接受者）或免疫系统功能受损的患者（如正在接受化疗或长期免疫抑制药物治疗的患者，或那些患有晚期 HIV 感染的患者）。
相关微生物包括结核分枝杆菌、EB 病毒、巨细胞病毒和多瘤 BK 病毒（在肾脏移植接受者中）。
与慢性肾小管间质性肾炎相关的恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤和淋巴增殖性疾病。
在多发性骨髓瘤中，超过 50% 的患者在初次就诊时存在肾脏功能障碍。骨髓瘤管型肾病很常见，是由本周蛋白与肾小管中的 Tamm-Horsfall 粘蛋白沉淀引起的，这会在肾小管中引起直接的毒性作用，导致肾小管壁和间质中出现多核巨细胞。这会导致肾小管阻塞和损伤，以及急性肾损伤。
影响多发性骨髓瘤肾脏受累的因素包括体液缺失和高钙血症。与轻链沉积相关的在肾小管（轻链近端肾小管病）会导致近端肾小管酸中毒和电解质及浓度异常，类似于范科尼综合征。治疗包括治疗高钙血症、纠正体液缺失，以及治疗潜在的浆细胞异常。
在多达 50% 的淋巴增殖性疾病患者中可以在尸检中发现肿瘤细胞直接浸润肾组织。患者表现为非肾病范围蛋白尿、无菌性脓尿，并且影像学检查显示肾脏看起来较大。针对恶性肿瘤的治疗可以导致肾脏大小减小和功能改善。
(1) 镇痛剂
长期联合服用镇痛剂，如阿司匹林、苯丙胺和咖啡因，已被证实与慢性肾小管间质性肾炎具有显著关联。过去 20 年间，随着对非处方镇痛药及混合制剂的严格监管，镇痛剂肾病的发病率和患病率均有所下降。
关于镇痛剂肾病与非甾体抗炎药（NSAIDs）的关联性，流行病学数据相对匮乏。然而，过量使用 NSAIDs 可能增加罹患慢性肾病的风险。研究显示，肾脏毒性是剂量依赖性的，长期接受高剂量 NSAIDs 治疗的患者更易出现显著的肾脏疾病表现。值得注意的是，女性患者在这类肾病中的比例相对较高。肾脏受损的症状表现多样，可能包括无菌性脓尿、轻度蛋白尿、肾小球滤过率降低等。对于病情进展至晚期的患者，高血压和贫血是常见的症状。
因此，早期诊断至关重要。若能在肾脏病进展至终末期之前及时停用相关镇痛剂，肾功能有可能保持稳定或得到一定程度的改善。此外，鉴于镇痛剂肾病与泌尿生殖系统恶性肿瘤之间存在一定关联，对于疑似镇痛剂肾病并伴有血尿的患者，建议进行进一步的影像学检查、尿液细胞学检查以及膀胱镜检查等评估手段。
(2) 钙调磷酸酶抑制剂
长期慢性使用钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素或他克莫司，与慢性肾小管间质损伤相关，特别是在移植接受者和那些有自身免疫性疾病的患者中。长期的血管收缩导致肾脏纤维化和瘢痕，以及直接的肾小管和血管毒性。毒性是剂量依赖性的。高钾血症远端肾小管酸中毒很常见。
(3) 锂
长期接触锂可能导致慢性肾小管间质性肾炎。重复的毒性和慢性高锂水平可能导致功能恶化。其他肾脏表现包括肾小球滤过率下降、部分肾性糖尿病和不完全的远端肾小管酸中毒。锂在肾小管中钠重吸收部位被重吸收。停用锂可能逆转一些潜在的肾脏损伤，并且如果患者的潜在疾病可以用其他药物治疗控制，应考虑停用。
(4) 铅
铅肾病作为慢性肾小管间质性疾病中尚未得到充分认识的一个因素，其发病机制在于铅被近端肾小管吸收后，对肾小管间质产生直接的毒性效应，包括出现范科尼综合征、尿液尿酸排泄下降以及间质纤维化形成。因此，对于那些罹患高血压、痛风易发以及肾小球滤过率异常的患者，应当询问其既往铅暴露史。
值得注意的是，血清铅水平虽然可以作为铅肾病的一个不良标志，但由于超过 90% 的体内铅储存于骨骼中，因此其反映的铅暴露情况并不全面。在怀疑铅毒性的情况下，应进一步进行乙二胺四乙酸（EDTA）动员测试，通过测定 24 小时尿液铅排泄量来评估铅中毒的风险。一般而言，若 24 小时内尿液铅排泄量超过 600 μg（2.9 μmol），则可视为铅中毒的指征，需及时采取相应治疗措施。
目前已经明确高尿酸血症与慢性肾病之间存在某种关联，但因果关系尚未确立。
一项涵盖超过 21000 人的研究显示，血清尿酸水平在 7.0~8.9 mg/dL（0.413~0.525 mmol/L）范围内的个体，其罹患肾脏疾病的风险为正常水平的两倍；而尿酸水平超过 9.0 mg/dL（0.531 mmol/L）的个体，其风险则高达三倍。此外，流行病学研究揭示高尿酸血症可作为不良心血管预后的一个显著标志。
肾脏作为尿酸排泄的主要器官，在尿酸代谢过程中扮演着关键角色。慢性尿酸性肾病往往由于尿酸盐晶体在髓质间质中的沉积，进而引发肾小管间质性肾炎。持续的慢性炎症反应将进一步导致间质纤维化和慢性肾病。
许多疑似尿酸性肾病的患者可能实际上患有遗传性间质性肾脏疾病（如 II 型髓质囊性病）。尽管别嘌呤醇等药物能够有效降低血清尿酸水平，但目前尚无法确定对于无症状的高尿酸血症患者是否有效。因此，在针对高尿酸血症的治疗决策中，应充分考虑患者的具体病情及临床表现。对于已出现临床痛风症状的高尿酸血症患者，应优先考虑降尿酸治疗。
梗阻性尿路病是由于泌尿道任何部位的功能或结构性梗阻导致的。梗阻和尿液回流可以导致间质的炎症反应和最终引起缺血性萎缩。
最常见的梗阻原因是男性的良性前列腺增生和女性的生殖系统疾病（包括恶性肿瘤）。可以通过影像学检查进行诊断，以防止慢性肾病的长期后遗症。持续超过 6 到 12 周的梗阻通常会导致不可逆转的损害。
治疗原则
慢性肾小管间质性疾病的快速评估和针对潜在原因的及时干预，对于延缓其向终末期肾脏病的进展具有积极意义，甚至可能在某种程度上实现病情的可逆。然而，我们必须明确，一旦肾小管间质发生慢性损伤，其完全恢复的可能性将变得微乎其微。
因此，医生应当采取一系列切实用有效的措施，包括立即停止相关药物的使用并清除外源性毒素，完善免疫学、感染或恶性疾病的筛查，确保尿路无梗阻情况，积极治疗潜在病因，并在肾病专家的专业指导下，审慎考虑免疫抑制治疗的可能性。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者 | 秦时明月
投稿 | huangwendi@dxy.cn
配图 | 作者提供
题图 | 站酷海洛
