前言
作为肿瘤科医师，我们每天都会面对患者及其家属最关心的问题：“这个病能不能根治？”可是无论卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌还是胰腺癌，90%以上的恶性肿瘤目前仍难以完全根治。大部分恶性肿瘤即使在早期也只能看到“相对”根治的希望。这一现实不禁让我们思考：在过去半个多世纪取得巨大进展的背景下，我们对肿瘤的认知是否仍存在重要盲点？
肿瘤认知的历史演进
肿瘤与人类的历史一样悠久，甚至可以追溯到哺乳动物出现的时期。然而，直到19世纪末20世纪初，现代医学才开始系统性地研究肿瘤。最初，研究者认为肿瘤主要由病毒引发，部分则与放射线暴露有关。1953年，沃森、克里克、富兰克林和威尔金斯发现DNA双螺旋结构，这一突破性发现为后续的基因研究奠定了基础。
1971年，第一个抑癌基因TP53的发现标志着肿瘤研究进入新阶段。随后在1979年，原癌基因的确认进一步强化了基因在肿瘤发生发展中的核心地位。1980年代初期，表观遗传学的兴起为我们理解基因表达调控提供了新视角。这一系列发现逐步构建了我们今天对肿瘤的主流认知框架。
图1：目前的药物作用靶点主要可分为两大类：细胞膜和核膜
在基因时代，研究主要围绕三个层面展开：膜表面受体、核表面受体和细胞质内信号传导。EGFR等膜表面受体的发现直接促进了靶向药物的开发；激素受体等核表面受体的研究帮助我们理解了细胞增殖调控机制；而PI3K/AKT/mTOR等细胞质内信号传导通路的解析则展示了细胞内部调控的精密性。这些研究极大推动了靶向治疗的发展，但同时也显露出某些局限性。
被遗忘的代谢视角
在1923年，诺贝尔奖获得者奥托·瓦博格有一个开创性发现：即便在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍倾向于进行效率较低的糖酵解。这一被称为“瓦博格效应”的现象，直到今天仍然是肿瘤代谢研究的核心问题。有趣的是，这一发现与Banting和Best成功分离胰岛素几乎同时发生，并称为“二十世纪20年代两大重要发现”，两项研究都与能量代谢密切相关。
图2：奥托·瓦博格关于肿瘤细胞代谢的文章
人体的能量代谢是一个精密而复杂的系统，主要涉及三大物质的代谢过程。葡萄糖是最直接的能量来源，通过糖酵解和三羧酸循环产生ATP；脂肪酸是能量储备最丰富的形式，可通过β氧化产生大量ATP，必要时还能通过糖异生转化为葡萄糖；蛋白质则作为后备能源，在极端情况下被动员。这三种物质的供能比例约为9:4:4（脂肪：蛋白质：糖），展现出人体精密的能量调控系统。
图3：ATP、细胞内能量硬通货
在这个系统中，线粒体扮演着“细胞发电厂”的关键角色。通过三羧酸循环，线粒体可以完整分解葡萄糖，产生NADH和FADH2等还原性辅酶，为后续的氧化磷酸化提供底物。在氧化磷酸化过程中，电子传递链建立质子梯度，最终合成ATP。
一个令人深思的现象是，通过有氧呼吸，每分子葡萄糖可以产生30-32个ATP，而糖酵解途径仅能产生2个ATP。肿瘤细胞选择这种低效率的代谢方式，其深层原因至今仍是一个备受关注的科学问题。
现有研究模型的局限性，对肿瘤研究有影响吗？
当前肿瘤研究中使用的实验模型存在着一些根本性的局限。在动物模型方面，我们通常采用直接注射培养的肿瘤细胞或使用基因工程改造的细胞系来建立模型。这种方法虽然便于操作和观察，但无法真实反映肿瘤的自然发生过程。同时，免疫缺陷小鼠的使用虽然避免了移植排斥，却也忽略了免疫系统在肿瘤发生发展中的重要作用。更重要的是，实验观察期往往过短，难以追踪肿瘤的长期演变过程，这与临床实际存在较大差距。
体外培养条件与真实人体环境的差异同样值得关注。实验室培养环境中的氧气浓度通常为20.9%，而人体组织中仅为5%-9%。除此之外，培养基的pH值、温度波动、营养物质组成、生长因子水平等都与真实的生理环境有所不同。更重要的是，体外培养失去了细胞外基质、血管网络和组织张力等重要的微环境因素，这些都可能影响研究结果的临床相关性。
代谢-基因之争
在肿瘤研究领域，关于代谢异常与基因突变的关系一直存在争议。基因决定论认为，基因突变是引发肿瘤的根本原因，代谢改变只是基因异常的下游效应。在这种观点下，癌基因的激活和抑癌基因的失活直接导致了能量代谢的改变。而代谢起源说则提出了不同的观点：能量代谢的失衡可能是触发基因改变的原始因素，线粒体功能的障碍可能导致DNA损伤和突变，而代谢的重编程则可能促进肿瘤的发生和发展。
当年瓦博格提出了三个核心问题。而今，瓦博格效应至今仍然存在两个未能完全解答的核心问题。首先是效率之谜：为什么肿瘤细胞会选择效率明显较低的产能方式？这种选择是否涉及速度与效率之间的权衡？其次是机制之谜：是什么因素触发了这种代谢模式的转变？这种转变与肿瘤微环境之间存在什么样的相互作用？这些问题的答案可能隐藏着肿瘤发生发展的关键机制。
图4：瓦博格提出的三个核心问题
随着研究的深入，新的方向不断涌现。线粒体功能研究显示，肿瘤细胞的线粒体并非完全失去功能，而是发生了复杂的代谢重编程。全局代谢组学分析和代谢通量研究为我们提供了更全面的视角，帮助我们理解肿瘤代谢的动态变化过程。这些研究表明，肿瘤代谢的特征远比我们想象的要复杂。
图5：细胞、线粒体和线粒体DNA
临床启示与未来展望
当前肿瘤治疗效果的评估主要依赖于客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）这三个指标。然而，这种评估体系可能过于关注肿瘤本身的变化，我们需要将代谢状态评估、免疫功能监测和生活质量评价纳入评估体系，以获得更全面的治疗效果评价。
近年来，代谢干预在肿瘤治疗中显示出令人瞩目的潜力。以GLP-1类降糖药物为例，其在降低某些类型肿瘤风险方面的表现引发了广泛关注。这提示我们，代谢调节可能成为肿瘤治疗的新策略。线粒体靶向药物、能量代谢调节剂等新型治疗手段的开发也正在积极推进。
图6：GLP-1受体激动剂与2型糖尿病患者的13肥胖相关癌症
未来的肿瘤治疗很可能需要采取多模式、个体化的整合治疗策略。将传统治疗与代谢干预相结合，配合免疫治疗和合理的营养支持，根据患者的代谢特征和基因特点制定个性化方案，动态调整治疗策略。
总之，在继续深化已有认知的同时，我们也要保持开放和批判性思维，勇于探索新的治疗思路。代谢-基因的整合认知框架，或许能为攻克肿瘤这一人类面临的重大挑战指明新的方向。正如瓦博格在一个世纪前的开创性工作所启示的那样，有时候，重新审视被遗忘的观点可能会带来突破性的进展。
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