前言
近期，为进一步规范新型抗肿瘤药物的临床应用，提高肿瘤治疗的合理用药水平，国家卫生健康委员会牵头对《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》进行修改完善，制定印发了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》。
近年来，抗肿瘤药物的临床研究和应用不断取得突破性进展，且涉及临床多个学科和病种。在卵巢癌领域常用的小分子靶向药物领域，2023年版本的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》涉及基于FZOCUS-3获批的氟唑帕利后线治疗适应症和基于FZOCUS-2研究获批的氟唑帕利用于铂敏感复发维持治疗适应症。而最新发布的2024版指导原则新增了氟唑帕利一线全人群维持治疗适应症的应用（图1），这一适应症的获批源于2024年公布的FZOCUS-1研究结果。
图1：卵巢癌常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体药物
FZOCUS-1研究
一线维持治疗的新突破
FZOCUS-1研究（NCT04229615）是一项旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼用于晚期卵巢癌一线含铂化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性的III期临床研究。氟唑帕利用于铂类化疗应答的卵巢癌一线维持治疗研究于2024年SGO公布研究结果。研究共入组674例新诊断的FIGO III/IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。研究的主要研究终点为由盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的全人群及BRCA1/2突变人群亚组的无进展生存期（PFS）。
截至2023年3月31日，氟唑帕利中位随访时间21个月，BIRC根据RECIST v1.1评估的全人群PFS未达到（NR）（95% CI：22.1-NR），安慰剂组PFS为11.1个月（95% CI：8.3-16.6），氟唑帕利治疗组全人群PFS得到显著改善（HR=0.49，95% CI：0.37-0.67；单侧P<0.0001）。
安全性方面，未发现新的安全性信号。因治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药比例仅为0.7%。
图2：FZOCUS-1主要研究结果——全人群PFS
基于FZOCUS-1研究的期中分析结果，2024年5月21日，氟唑帕利在中国获批适应证，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》中，氟唑帕利在卵巢癌一线维持治疗的临床应用为无需检测靶点的药物（全人群用药）。
FZOCUS-2研究
铂敏感复发卵巢癌患者的标准疗法
FZOCUS-2研究（NCT03863860）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估氟唑帕利作为高等级、铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的有效性和安全性。研究纳入252例既往至少接受过两次铂类化疗，且最后一次化疗达到完全或部分缓解的患者，患者以2:1的比例随机接受氟唑帕利或安慰剂治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。
2022年，FZOCUS-2研究数据发表于Journal of Clinical Oncology（IF=45）。中位随访时间为8.5个月，主要研究终点是BIRC评估PFS，氟唑帕利组中位PFS为12.9个月（95% CI：11.1-未达到），安慰剂组为5.5个月（95% CI：3.8–5.6个月），结果显示氟唑帕利可显著改善PFS（HR=0.25，95% CI：0.17–0.36；单侧p<0.0001)，疾病进展或死亡风险降低75%，是同类研究中降低疾病进展风险最多的产品。
图3：FZOCUS-2主要研究结果——全人群PFS
在安全性方面，不良事件以1-2级为主，3级及以上的非血液学不良事件发生率与既往报道相似；不良事件导致的治疗终止比例仍为同类PARP抑制剂中最低的，仅为1.2%。
基于FZOCUS-2研究的期中分析结果，2021年6月22日，氟唑帕利在中国获批适应证，用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》中，氟唑帕利在卵巢癌铂敏感复发维持治疗的临床应用为无需检测靶点的药物（全人群用药）。
FZOCUS-3研究
卵巢癌后线治疗的新希望
FZOCUS-3（NCT03509636）研究是一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验，研究入组113例既往接受过2-4线铂类化疗，且携带胚系BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者。入组患者持续接受氟唑帕利治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。
本研究中位随访时间为15.9个月，主要研究终点为IRC根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。研究结果显示ORR为69.9%（95% CI：60.6–78.2），中位无进展生存期为12.0个月（95% CI：9.3–13.9）。
图4：FZOCUS-3主要研究结果——ORR
在安全性方面，氟唑帕利治疗相关不良事件以1-2级为主，≥3级的TRAE以血液学为主，且与同类PARP抑制剂相当，≥3级的乏力、胃肠道反应等非血液学不良事件较少见。因不良事件导致的治疗终止比例为同类PAPRi最低，仅为0.9%。
基于FZOCUS-3的研究结果，氟唑帕利于2020年12月11日在中国获批用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者。
在《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》中，氟唑帕利在铂敏感复发卵巢癌后线治疗的临床应用为需要检测靶点的药物（gBRCAm)。
结 语
氟唑帕利是中国首个自主研发的PAPR抑制剂，创新性引入三氟甲基结构，有效提升了药物的稳定性、脂溶性和体内活性。在多项注册研究中，氟唑帕利表现出优异的抗肿瘤活性和安全性，奠定了其在卵巢癌治疗领域的核心地位。从卵巢癌后线治疗到铂敏感复发维持治疗，再到一线维持治疗，氟唑帕利的应用涵盖了卵巢癌的多个治疗阶段，且氟唑帕利用于铂敏感复发维持治疗和一线维持治疗适应症均获得CSCO指南一类推荐。其在国内斩获的三项适应症均已进入新版医保目录，为患者提供了更多的治疗选择和经济支持。
氟唑帕利代表了中国在抗肿瘤新药研发领域的重大突破。同时，这一国产原研药物的成功也彰显了中国医药科技创新的实力，为进一步实现“健康中国2030”目标奠定了坚实的基础。
参考文献：
1、Lingying Wu, et al. 2024 SGO. Poster Number 111.
2、Li N,et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 1;40(22):2436-2446
3、Li N, et al. Clin Cancer Res. 2021;27(9):2452-2458.
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