前言
HR+/HER2-乳腺癌是新辅助治疗的“洼地”，新辅助内分泌治疗和化疗的疗效及远期获益并不令人满意。近年来，靶向于HER2的新型抗体偶联药物（ADC）在晚期HR+/HER2低表达乳腺癌已被证实有确切的疗效和安全性，其在早期治疗中的探索仍十分有限。在2024年圣安东尼奥乳腺癌国际研讨会（SABCS 2024）上，河南省肿瘤医院刘真真教授团队一项Ⅱ期研究入选亮点壁报环节，该研究探讨了国产原研的新型HER2 ADC药物SHR-A1811用于HR+/HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性一项开放标签、单臂、两阶段、Ⅱ期临床试验的第一阶段结果（摘要号：PS3-07）[1]。
研究sub焦得闯教授现场参会
研究背景
激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者在新辅助化疗或内分泌治疗中达到病理完全缓解（pCR）的比例较低，pCR率分别为10%和5%。HER2低表达在HR阳性乳腺癌中较为常见，但HER2低表达患者的pCR显著低于HER2零表达患者。抗HER2 ADC药物T-DXd在DESTINY-Breast 06研究中已证明对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌具有抗肿瘤活性。SHR-A1811是一种新型HER2 ADC，也在HER2低表达晚期乳腺癌中显示出活性。研究者开展的这项临床试验，旨在探讨SHR-A1811用于HR+/HER2低表达乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。
研究方法
这是一项基于Simon两阶段设计的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验。第一阶段入组35例患者。如果有18例或更多患者有治疗反应，试验将进入第二阶段，共需招募66例患者。主要入组标准包括：年龄18-70岁，未接受过治疗，组织学确诊的浸润性乳腺癌，临床分期T2-3/N0-2M0，HR+/HER2低表达和Ki-67＞14%。符合条件的患者接受SHR-A1811（6.4 mg/kg静脉注射，每21天）共8个周期的治疗。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、残余肿瘤负荷（RCB）0-1、pCR、无事件生存（EFS）。
研究设计
研究结果
截至2024年6月17日，第一阶段的35例患者中有34例成功接受了研究方案并按计划完成了手术。在所有患者中，74.3%（26/35）有淋巴结阳性疾病，85.7%（30/35）为ⅡA/ⅡB期，14.3%（5/35）为ⅢA期。74.3%（26/35）的患者基线HER2表达为IHC 2+，25.7%（9/35）为IHC 1+。
患者基线特征
研究达到了第一阶段的主要终点，ORR达74.3%（26/35），包括26例部分缓解（PR）和9例疾病稳定（SD）。没有患者达到pCR。所有35例患者都报告了治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs的发生率为65.7%（23/35），最常见的3级TRAEs包括中性粒细胞减少（48.6%，17/35）、白细胞减少（28.6%，10/35）、贫血（22.9%，8/35）、腹泻和血小板计数减少（各11.4%，4/35）。对13例患者进行了以G-CSF为主的支持治疗后，没有报告≥3级的中性粒细胞减少。没有报告间质性肺病（ILD）和治疗相关死亡。
疗效汇总和疗效瀑布图
NGS鉴定出TP53（73.7%）、PIK3CA（47.4%）和ARID1A（21.1%）基因频繁突变。细胞周期途径基因改变与更高的pCR率相关（80% vs 25%，P=0.101）；10例（55.6%）患者在基线时ctDNA阳性，新辅助治疗后ctDNA阳性显著下降（P<0.05）。基线时ctDNA阳性且治疗后未清除的患者呈现较低pCR率的趋势。
常见（≥20%）的TRAEs
研究结论
SHR-A1811在HR+/HER2低表达乳腺癌患者新辅助治疗中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。研究的第二阶段正在开展中。
研究者说
在乳腺癌患者中，约有55%存在HER2低表达，而且相较于HR-乳腺癌，HR+乳腺癌的HER2低表达比例更高（55.2% vs 28.1%），具有更低的Ki-67指数和更小的肿瘤直径[2-3]。目前，HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助治疗以化疗和内分泌治疗为主，但总体的pCR较低，仅为5%～10%；而且HER2低表达患者的pCR率低于HER2零表达患者[4]。此外，有关pCR能否作为替代终点的问题仍有争议，临床研究也评价了ORR、RCB等替代指标，并且使用Ki-67增殖指数、术前内分泌预后指数（PEPI）等标志物来选择患者。
DB-04研究[5]证实了T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的疗效，开启了临床对HER2低表达分类治疗的关注。SHR-A1811是我国自主研发的新型HER2 ADC，由抗HER2单克隆抗体通过酶蛋白可裂解的连接子，与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SHR9265连接而成，尤其是载荷SHR9265加入了手性环丙基，具有更好的稳定性和膜透性，从而增强“旁观者效应”[6]。2024年发表于JCO的Ⅰ期临床试验显示，SHR-A1811用于经过多重治疗的HER2表达或突变晚期实体瘤患者，显示了积极的抗肿瘤活性和可控的安全性[7]。
我们这项研究将SHR-A1811用于HR+/HER2低表达早期乳腺癌的新辅助治疗，显示了较高的疗效，ORR达74.3%，尽管没有患者达到pCR。再者，SHR-A1811的安全性可控，常见的≥3级TRAEs以血液学毒性为主，此类不良事件的临床管理经验成熟；该研究中没有发现ILD事件。新型ADC用于新辅助治疗已有研究报道。例如2022年SABCS大会报道的TALENT研究[8]，T-DXd用于HR+/HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的ORR为75%，仅有1/17例患者达到pCR。这两项研究均显示相当水平的ORR和pCR率。未来我们会进一步报道次要终点RCB、EFS等相关数据。另外值得注意的是，本次SABCS大会还报道了SHR-A1811单药或联合小分子TKI吡咯替尼HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的2期FASCINATE-N研究[9]，结果显示二者的pCR率分别为63%和62%，与标准方案PCbHP（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，66%）相当的水平。
总之，SHR-A1811作为一种新型的HER2 ADC，在本项研究用于HR+/HER2低表达乳腺癌患者新辅助治疗中，表现了积极的抗肿瘤活性和可控的安全性，是此类患者一种潜在的新辅助治疗策略。
研究者介绍
刘真真 教授
河南省肿瘤医院
乳腺科主任，主任医师
河南省乳腺癌诊疗中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员
河南省临床肿瘤学会（HSCO）乳腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会委员
河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员
参考文献（上下滑动查看）：
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