前言
2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于当地时间12月10日—13日在美国得克萨斯州盛大召开，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队领衔的Ⅲ期研究——DAWNA-2的无进展生存期(PFS)预设最终分析结果入选Poster Spotlight Sessions(摘要号：PS2-01)[1]。
DAWNA-2研究延长一年随访后的PFS最终分析结果显示，与安慰剂+来曲唑或阿那曲唑相比，达尔西利+来曲唑或阿那曲唑中位PFS达到33.4个月，无进展生存或死亡风险降低44%，显示出持续获益，且未发现新的安全信号。进一步支持该方案作为当前激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌患者(无论绝经状态如何)的一线治疗方案。
徐兵河院士在Poster Spotlight环节进行讨论答疑
研究背景
DAWNA-2研究是一项随机、双盲、多中心III期研究。在先前的期中分析中，证实了达尔西利+来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者的一线治疗，与单独内分泌治疗相比，显著提高了PFS(mPFS：30.6个月 vs 18.2个月，HR=0.51；95% CI：0.38-0.69，p＜0.0001)，其研究结果于2023年发表在《柳叶刀-肿瘤学》(The Lancet Oncology，IF=41.6)[2](点击查看)。基于此研究结果，国家药品监督管理局(NMPA)在2023年6月，批准达尔西利联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。此次大会报道了超过一年额外随访后，PFS预设最终分析及更新的安全性结果。
研究方法
试验招募了18-75岁、任何绝经状态、ECOG表现状态评分0-1且病理确认为HR+/HER2-未经治疗的晚期乳腺癌患者。患者以2:1的比例随机分配至接受口服达尔西利组(150mg，po，qd，d1-21，q4w)或安慰剂组(150mg，po，qd，d1-21，q4w)，两组同时接受每天口服2.5mg来曲唑或1mg阿那曲唑。主要终点是研究者评估(INV)的PFS。更新分析的数据截止日期为2024年3月31日。
图1. DAWNA-2研究设计
研究结果
2019年7月19日-2020年12月25日期间，全国40家中心共入组456例患者并随机分组：达尔西利组303例，安慰剂组153例。患者人口统计学和疾病特征在既往已报道[2]。至数据截止日，达尔西利组和安慰剂组的中位随访时间分别为40.6个月(IQR 30.3-45.1)和38.9个月(IQR 27.5-44.6)。两组分别有160例(52.8%)和109例(71.2%)患者出现疾病进展或死亡。
与安慰剂组相比，INV评估达尔西利组的中位PFS显著延长：33.4个月(95% Cl：29.6-39.0) vs 19.3个月(95% Cl：16.5-22.5)；HR=0.56；95% CI：0.44-0.72；单侧p<0.0001。
图2. 达尔西利组和安慰剂组的PFS分析(INV评估)
绝经后(HR=0.54；95% CI：0.40-0.74)与绝经前或围绝经期患者(HR=0.63；95% CI：0.41-0.95)的PFS获益一致，达尔西利组中位PFS分别达到33.1个月和33.6个月。
图3. 绝经后女性患者PFS分析
图4. 绝经前或围绝经期女性患者PFS分析
入组时伴有内脏转移(HR=0.63；95%CI：0.47-0.87)以及无内脏转移患者(HR=0.48；95% CI：0.32-0.72)的PFS获益也一致，达尔西利组中位PFS分别达到30.6个月和41.2个月。
图5. 入组时存在内脏转移患者PFS分析
图6. 入组时无内脏转移患者PFS分析
根据研究者评估，达尔西利组与安慰剂组的ORR分别为59.7%、49.7%；中位缓解持续时间(DoR)分别为36.1个月(95% CI：29.4-45.8)和16.4个月(95% CI：13.8-24.8)。
表1. 肿瘤缓解评估(INV评估)
达尔西利组可推迟至后续首次化疗时间(NR vs 47.4个月[95% CI：31.4-NR]；HR=0.76；95% CI：0.56-1.02)。
图7. 至后续首次化疗或死亡时间
截至数据截止日期，达尔西利组和安慰剂组各有80例(26.4%)患者和46例(30.1%)患者死亡，两组总生存期(OS)均尚未成熟。
安全性方面，达尔西利组与期中分析一致，未观察到新的安全信号。达尔西利组和安慰剂组因不良事件(AEs)导致治疗中断的比例分别为4.6%和2.0%；严重不良事件(AEs)发生率分别为17.5%和7.8%。
表2. AEs发生率(≥15%)
总 结
经过延长一年随访后，DAWNA-2研究更新结果显示，达尔西利+来曲唑或阿那曲唑对比安慰剂+来曲唑或阿那曲唑显示出持续的PFS获益，且未发现新的安全信号，进一步支持该方案作为当前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者(无论绝经状态如何)的一线治疗方案。另外，在本次大会上，也报道了达尔西利联合内分泌治疗用于内脏危象乳腺癌患者的探索结果(点击查看)，达尔西利联合内分泌治疗方案的6个月OS率达到92.5%，提示达尔西利联合内分泌治疗有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌伴内脏危象患者的新治疗选择。
达尔西利是首个中国国产原研CDK4/6抑制剂，已先后获得NMPA批准用于HR+/HER2-乳腺癌女性患者二线治疗和一线治疗适应症。中国乳腺癌患者总体发病年龄较轻，中位诊断年龄为48-50岁[3]，相当比例的患者处于绝经前或围绝经前状态[4]，因此CDK抑制剂的有效性和安全性研究需要考虑到中国乳腺癌患者特点。相较于其它CDK4/6抑制剂，DAWNA-2研究入组的是100%中国人群，且不限绝经状态，期中分析结果和更新结果都显示不论是否绝经、是否有内脏转移，达尔西利都带来了持续的PFS获益，因此更适合中国晚期乳腺癌的人群使用。并且，达尔西利也已纳入国家医保目录，相信会为更多晚期乳腺癌患者带来持续获益。
研究者介绍
徐兵河 院士
中国工程院院士
中国医学科学院学部委员
北京协和医学院长聘教授国家抗肿瘤新药临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长
参考文献：
[1] Binghe Xu, et al.Dalpiciclib versus placebo in combination with letrozole or anastrozole as first-line treatment for women with HR+/HER2- advanced breast cancer: prespecified final analysis of progression-free survival of the phase 3 DAWNA-2 trial.2024 SABCS PS2-01.
[2] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, andomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(6):646-657.
[3] Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014;15(7):e279-e289.
[4] Tjokrowidjaja A, Lee CK, Houssami N, Lord S. Metastatic breast cancer in young women: a population-based cohort study to describe risk and prognosis. Intern Med J. 2014;44(8):764-770.
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