前言
随着国内外新药研发的快速发展，免疫检查点抑制剂、单克隆抗体、新型小分子抗肿瘤药物等陆续获批上市，与之相应的监管措施也在同步加强。自2018年起，国家卫健委已连续七年发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》[1]，为新型抗肿瘤药物的合理使用提供更为明确和科学的指导。2025年1月7日，《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》正式发布，本篇以国产原研创新药卡瑞利珠单抗和阿帕替尼等为例，带领大家一同领略消化道肿瘤领域的要点内容。
食管胃肠肿瘤疾病负担
2022年中国恶性肿瘤发病率与死亡率显示[2]，食管癌发病人数22.4万人，在全国恶性肿瘤排第七位，死亡人数35.87万人排第五位，胃癌发病人数35.87万人排第五位，死亡人数26.04万人排第三位，肠癌发病人数51.71万人排第二位，死亡人数24.00万人排第四位。食管胃肠肿瘤发病率高，隐秘性强，一经发现大部分为中晚期，大大降低了生存率，亟需有效的治疗药物以提高患者生存的质和量。
新型抗肿瘤药物在食管癌的应用
在食管癌治疗领域，新型抗肿瘤药物的主要突破集中在免疫检查点抑制剂。自2020年版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》首次纳入卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗2种到2024版的7种新型抗肿瘤药物，均为免疫检查点抑制剂。以卡瑞利珠单抗为例，该药于2019年5月被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于霍奇金淋巴瘤，后续陆续获批食管癌、非小细胞肺癌、肝癌、鼻咽癌等九个适应症，并且在历年的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中进行了实时更新。
2020年6月19日卡瑞利珠单抗凭借ESCORT研究[3]阳性结果获批食管癌二线治疗适应症。在既往一线化疗进展或不耐受的食管癌患者，卡瑞利珠单抗对比化疗显著提高患者总生存期（OS），中位OS为8.3个月 vs 6.2个月（HR=0.71，95%CI：0.57-0.87；P=0.0010）。且无论PD-L1表达水平如何，卡瑞利珠单抗均优于化疗。
2021年12月10日，卡瑞利珠单抗再次基于ESCORT-1st研究[4]获批食管癌一线适应症，相较于对照组，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长晚期食管鳞癌患者的中位生存期（mOS，15.3个月 vs 12.0个月）和中位无进展生存期（mPFS，6.9个月 vs 5.6个月），改善客观缓解率（ORR，72.1% vs 62.1%）和中位缓解持续时间（DoR，7.0个月 vs 4.6个月）。ESCORT-1st研究3年OS达到25.6%，一举刷新现有一线免疫联合化疗方案的3年长生存数据，且亚组分析揭示，无论PD-L1 TPS的表达水平如何，卡瑞利珠单抗+化疗组一线治疗晚期食管鳞癌均能带来显著长生存获益：相较于安慰剂＋化疗组，在PD-L1 TPS<1%的患者中，3年总生存率从14.2%提升到24.4%；在PD-L1 TPS≥1%的患者中，3年总生存率从11.4%跃升至25.9%，并且未观察到新的安全信号。卡瑞利珠单抗也分别在2020年和2022年被纳入《CSCO食管癌诊疗指南》的二线和一线治疗推荐。
卡瑞利珠单抗消化系统肿瘤适应症更新
食管癌常用新型抗肿瘤治疗药物
新型抗肿瘤药物在胃癌的应用
胃癌治疗领域，新型抗肿瘤药物主要包含靶向HER2单克隆抗体、免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物。2024版更新以免疫治疗药物为主。尽管靶向抗血管生成药物今年未有更新，但其独特的抗肿瘤机制和抑瘤效应仍备受药物研发和临床医生关注。
抗血管生成药主要是通过VEGF-VEGFR通路下调血管活性因子表达，抑制肿瘤血管新生。以阿帕替尼为例，2014年10月获得NMPA批准，作为国家1.1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。Ahead-G201研究[5]提示阿帕替尼对比安慰剂显著提高患者中位OS（6.5个月 vs 4.7个月，HR=0.709，95% CI：0.537-0.937，P=0.0149）和中位PFS（2.6个月 vs 1.8个月，HR=0.444，95% CI：0.331-0.595，P＜0.001）。基于这一循证医学证据，阿帕替尼进入第一版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2018版）以及第一版《CSCO胃癌诊疗指南》（2017版）。后续，阿帕替尼基于AHELP[6]和CARES-310[7]两项三期研究阳性结果，获批肝癌二线单药和一线联合卡瑞利珠单抗两项适应症。
阿帕替尼消化系统肿瘤适应症更新
胃癌常用新型抗肿瘤治疗药物
新型抗肿瘤药物在胃肠间质瘤的应用
胃肠间质瘤板块2024版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》无更新，这一领域的新型抗肿瘤药物包括靶向c-KIT、PDGFRA和多靶点TKI的5种药物。以阿伐替尼为例，这是一种高特异性靶向KIT和PDGFRA激酶抑制剂，2021年3月31日，获NMPA批准上市，用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性胃肠间质瘤（GIST）成人患者。该药也成为中国首个获批的针对PDGFRA外显子18突变型GIST的精准治疗药物。
胃肠间质瘤常用新型抗肿瘤治疗药物
新型抗肿瘤药物在肠癌的应用
肠癌领域的新型抗肿瘤药物涉及靶向EGFR单克隆抗体、抗血管生成药物、多靶点TKI和免疫检查点抑制剂。值得注意的是，免疫检查点抑制剂仅发现对高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）患者有效。尽管免疫检查点抑制剂在微卫星稳定（MSS）或错配修复蛋白正常（pMMR）人群进行多方面的探索，但仍未取得突破。
肠癌常用新型抗肿瘤治疗药物
总 结
《2019中国消化道疾病检查白皮书》显示，消化系统疾病存在高复发率的特征，5年复发率高达50%-90%，严重影响患者生活质量。近五年，尽管有多种新型抗肿瘤药物获批上市，但总生存提高相对有限。生命不息，探索不止。希望后续有更多新型药物和高质量临床研究取得突破，获批适应症，改写指南，纳入到《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，让消化道肿瘤不再“恶性”。
参考文献（上下滑动查看）：
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