重磅！《塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识（2024年版）》发布，推动塞替派规范化应用更上层楼！

塞替派是一种烷化剂，化学分子式为C6H12N3PS。在生理条件下，塞替派可形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒性作用，是一种细胞周期非特异性药物。塞替派可以很好地透过血脑屏障（通过率近100%），迅速转移到中枢神经系统。塞替派的半衰期为1.5～4.1h，其代谢产物四乙烯五胺（TEPA）的半衰期为4～17h。

异基因造血干细胞移植（allo⁃HSCT）是多种血液系统疾病的有效治疗手段，大量研究显示含有塞替派的预处理方案在血液系统疾病allo-HSCT治疗中具有良好的有效性及安全性。

2012年我国学者报道，82例重型β地中海贫血患者采用白消安+氟达拉滨+环磷酰胺+塞替派（NF-08-TM）预处理方案，无关供者植入失败率仅为1.9%，3年总生存（OS）率为92.3%，疗效与同胞供者相似^[2]。

2023年一项系统综述和荟萃分析共纳入19项研究的8104例急性髓系白血病（AML）患者，比较了接受不同清髓性预处理方案后行allo-HSCT患者的疗效。结果发现与白消安联合环磷酰胺（BuCy）方案相比，TBF方案有更好的OS和更低的复发风险。TBF方案治疗的OS也优于TBI联合环磷酰胺（TBICy）方案，且与BF方案相比，TBF方案复发风险更低^[3]。一项来自德国的前瞻性、随机、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床试验FORUM研究纳入191例4岁以下高风险急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿，接受氟达拉滨+塞替派联合白消安或苏消安的预处理，然后进行allo-HSCT。研究结果显示，TBF和FTT（氟达拉滨+塞替派+苏消安）两种化疗预处理方案的3年OS率分别为63%和76%，3年无事件生存（EFS）率分别为52%、51%，差异无统计学意义，且非复发死亡（NRM）率都较低^[4]。

2021 EBMT慢性恶性肿瘤工作组报告了一项多中心回顾性研究数据，187例MF患者接受TBF方案预处理后进行allo-HSCT，结果显示，3年OS率、无复发生存（RFS）率和无急性移植物抗宿主病复发生存（GRFS）率分别为55%、49%和43%。复发率及NRM率分别为17%及33%^[5]。

一项来自美国的研究纳入261例接受移植的HPS患者，与FluBu组（14%）和BuCy组（22%）相比，FluMel组（4%）和FluMelTT组（0）的肝窦闭塞病（VOD）发生率低（P＜0.001）；与FluMelTT组（70%）、FluBu组（79%）和BuCy组（61%）相比，FluMel组5年EFS率低（44%）（P＝0.002）；FluMel、FluMelTT、FluBu、BuCy组的5年OS率分别为68%、75%、86%和64%，不同预处理方案间差异无统计学意义（P＝0.19）^[6]。

自体造血干细胞移植（ASCT）预处理前预处理是多种淋巴瘤的重要治疗手段，塞替派具有良好的血脑屏障透过效果，是原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）及其他神经系统肿瘤患者进行ASCT前预处理的首选药物之一。

一项来自欧洲的大型随机对照研究，将118例化疗后达到缓解或疾病稳定的PCNSL患者随机分为全脑放疗（WBRT）组（59例）和ASCT组（59例）。结果显示ASCT组的2年OS率为77%，与放疗组未见生存差异，但神经不良反应发生率明显降低。该研究ASCT组采用卡莫司汀联合塞替派作为预处理方案^[7]。一项Ⅱ期随机对照临床研究PRECIS入组140例PCNSL患者，获得缓解的患者按1:1随机分配到WBRT组和ASCT组。ASCT组2年PFS率高达87%，高于放疗组的63%（P＝0.03）。ASCT组患者的认知功能有不同程度提高，WBRT组的认知功能明显下降。

2016年来自EBMT的一项回顾性研究比较了含塞替派的预处理方案与传统卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑（BEAM）预处理方案的在淋巴瘤自体移植中的疗效。该研究分析了2003年至2011年535例以塞替派作为预处理方案的患者信息，同时配对选择了1031例采用BEAM方案的患者；涉及病种包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和霍奇金淋巴瘤（HL）；与塞替派联合的预处理药物包括卡莫司汀、美法仑、白消安等。结果显示，两种预处理方案均有很好的安全性，塞替派治疗组的1年NRM率为2%，BEAM治疗组为4%；两组间PFS、OS差异均无统计学意义^[8]。

一项研究纳入114例ASCT前经过白消安联合塞替派（BuTT）和114例ASCT前经过大剂量美法仑预处理的MM患者。BuTT和HD-MEL组间ASCT后的整体反应率差异无统计学意义（94.7% vs 97.4%，P＝0.333）。中位随访47.6个月时，BuTT组的PFS时间倾向于更长（41.5个月 vs 30.3个月，P＝0.053）。BuTT组不良事件较少，3级或4级口腔黏膜炎和腹泻的发生率低于HD-MEL组（口腔黏膜炎：10.5% vs 23.7%，P＝0.013；腹泻：10.5% vs 25.4%，P＝0.005）^[9]。

开放标签、随机Ⅱ期多中心临床研究IELSG32比较了甲氨蝶呤+阿糖胞苷（MA）方案、利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷（R-MA）方案及甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派+利妥昔单抗（MATRix）方案在初治PCNSL患者中的疗效。227例患者参加研究，3组的完全缓解（CR）率分别为23%、30%和49%。中位随访30个月，2年OS率分别为42%、56%和69%。MATRix组显示出明显的疗效优势^[10]。

目前塞替派已被用于多种淋巴造血系统疾病的治疗，对于塞替派使用剂量及多药联合使用方法，参考国内外临床研究数据，不同疾病治疗推荐方案见表1。

塞替派经过肝脏代谢，对于中度肝功能不全（胆红素1.5～3.0倍正常上限）或重度肝功能不全（胆红素＞3.0倍正常上限）患者，塞替派的血药浓度增加，应密切关注相关不良反应。肾功能受损患者的塞替派及其代谢产物排泄减少，导致血药浓度增加，应用中应酌情减量，并密切监测。

消化道：恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、便秘、黏膜炎、消化道出血等；血液系统：骨髓抑制、骨髓坏死；肝脏：氨基转移酶升高、胆红素升高、肝脏静脉闭塞性疾病；肿瘤中枢神经系统（CNS）：脑病、颅内出血、癫痫发作、蛛网膜下腔出血、头痛、淡漠、意识障碍等。以上不良反应在大剂量给药时更易出现；皮肤：部分患者可能出现药物过敏反应，严重者可出现Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等；感染：肺炎、巨细胞病毒感染等；继发第二肿瘤。

恶心、呕吐应给予止吐药物如甲氧氯普胺、5-HT3类止吐药及激素用于减轻症状。

腹泻、腹痛应给予止泻药如蒙脱石散剂、洛哌丁胺治疗。

骨髓抑制：多种化疗药物会引起骨髓抑制，白细胞下降最为多见，同时有血小板、血红蛋白减少。患者多出现乏力、食欲不振等。治疗主要有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促血小板生成素（TPO）、白细胞介素-11（IL-11）、成分输血、骨髓移植、外周血造血干细胞移植及并发症的处理（抗感染、层流病房隔离、止血）等。

肝脏不良反应：肝脏不良反应多为一过性肝损害，停药后可恢复，治疗以保肝药物为主。

神经系统不良反应：使用维生素B1、维生素B12营养神经及扩血管药物可缓解症状。

皮肤不良反应：用药期间注意皮肤的清洁、保湿，降低皮肤刺激。

塞替派目前已被应用于多种淋巴造血系统疾病，尤其是在重型β地中海贫血及AL异基因移植预处理以及CNS疾病自体移植预处理方面。在其他疾病的造血干细胞移植、PCNSL的诱导化疗及CNS侵犯的预防和治疗方面，塞替派也初步积累了数据。未来期待更多前瞻性研究，为塞替派在淋巴造血系统疾病中的应用提供更多临床高级别证据。