前言
2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月13日圆满落幕。在本届国际会上，天津医科大学肿瘤医院乳腺外科两篇研究入选此次年会的Poster Presentation环节。分别为由葛洁教授团队开展的“吡咯替尼联合曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂在HER2+/HR+乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性：一项单臂、多中心、Ⅱ期探索性研究”（摘要编号：P3-11-26）[1]，和由张丽娜教授团队开展的“吡咯替尼联合皮下注射曲妥珠单抗和卡培他滨对HER2+早期乳腺癌的新辅助一项前瞻性、单臂、多中心研究”（摘要编号：P3-12-22）[2]。两项研究能在此次会议上展示，充分彰显了天津市肿瘤医院在乳腺癌诊疗领域的创新性和前沿性，展示了吡咯替尼在HER2+乳腺癌患者新辅助治疗的潜力。
吡咯替尼+曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂在HER2+/HR+乳腺癌的新辅助治疗中显示出良好的疗效
HR+/HER2+乳腺癌作为一种特殊亚型，在乳腺癌治疗中占据了特殊的位置，基于化疗联合抗HER2+的治疗方案已在临床实践中取得显著疗效。然而，伴随化疗的联合治疗往往会导致患者承受一定的治疗压力，包括治疗相关的副作用对患者日常生活质量的潜在影响。因此，对治疗方案的探索以降低副作用、提高患者的疗效，已经成为当前研究领域中的一个热点议题。
在本届2024 SABCS会议上，由天津医科大学肿瘤医院葛洁教授团队开展的“吡咯替尼联合曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂在HER2+/HR+乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性：一项单臂、多中心、Ⅱ期探索性研究”结果显示吡咯替尼、曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂（AI）的联合方案在HER2+/HR+乳腺癌的新辅助治疗中显示出良好的疗效及可控的安全性。
葛洁教授在2024 SABCS大会现场
HER2+/HR+乳腺癌由于HER2和HR信号通路之间的相互作用而展现出独特的临床和生物学特征，使得抗HER2治疗的去化疗方案（Chem-Free）的成为一种潜在的治疗途径。基于ALTERNATIVE研究的结果，NCCN指南推荐使用AI与拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗HER2+/HR+晚期乳腺癌。此外，PHEDRA和NEOSPHERE研究表明，在新辅助治疗中采用含吡咯替尼（anti-HER2 TKI）的方案可显著提高HER2+/HR+乳腺癌患者的总病理完全缓解（tpCR）率（17.7% vs 6%）。本研究旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和AI在HER2+/HR+乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性（NCT05885776）。
本研究是一项单臂、多中心、Ⅱ期探索性研究。纳入标准诊断为Ⅱ至ⅢA期HER2+（IHC评分3+或2+且ISH阳性），ER>10%浸润性乳腺癌的女性患者。受试者接受6个周期的吡咯替尼（400 mg口服，每日一次）、曲妥珠单抗（初始剂量8 mg/kg，随后6 mg/kg静脉给药，d1，q3w）和AI（来曲唑2.5 mg口服，qd或阿那曲唑1 mg口服，qd）。绝经前或围绝经期患者同时接受卵巢功能抑制剂治疗。术后放疗和辅助治疗根据个体情况定制。主要研究终点为tpCR（ypT0/is，ypN0）率。
图1. 研究设计
从2022年8月23日至2024年6月4日，共招募了22例患者。在15例接受手术的患者中，有20%（3/15）达到了tpCR，符合进入第二阶段招募的预定义阈值。保乳率为46.7%（7/15）。
主要不良反应包括腹泻、胃部不适、食欲减退和恶心。未发生4级治疗相关的不良事件。
本研究的初步结果表明，吡咯替尼、曲妥珠单抗和AI的联合使用在HER2+/HR+乳腺癌的新辅助治疗中显示出预期的疗效且安全性可控。因此，该研究将继续招募至48例患者。
葛洁 教授
研究者说
目前对于HER2+/HR+乳腺癌患者，指南推荐化疗联合抗HER2靶向治疗[3]。由于化疗方案在HER2+/HR+乳腺癌中的疗效较低，以及化疗药物的细胞毒性对患者安全性影响，NA-PHER2研究、TOUCH研究和PHERGAIN-2研究等多项Chem-Free方案正在探索中[4]。本研究结果支持对于Chem-Free的新辅助治疗方案探索。尽管研究尚存在样本量小等局限性，还有待研究的后续进行来探索抗HER2+药物+AI方案在HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗中的价值，提升患者的pCR率。此外，随着HR+乳腺癌内分泌治疗以及抗HER2+治疗的不断发展，将抗HER2靶向治疗与内分泌治疗相结合的新型治疗策略，也可能成为未来的研究方向，为HER2+/HR+乳腺癌新辅助治疗提供了更多联合用药的机会。
吡咯替尼non-intravenous新辅助治疗在HER2+早期乳腺癌研究方案
张丽娜教授团队开展的“吡咯替尼联合皮下注射曲妥珠单抗和卡培他滨对HER2+早期乳腺癌的新辅助一项前瞻性、单臂、多中心研究”的研究方案被大会收录为壁报展示（摘要编号：P3-12-22），旨在评估该治疗方案的疗效和安全性。
张丽娜教授在2024 SABCS大会现场
新辅助治疗已成为HER2+早期乳腺癌的标准治疗方法，可提高手术疗效、病理完全缓解（pCR）率和生存率。吡咯替尼是一种口服、高选择性酪氨酸激酶抑制剂，在既往研究中显示了与曲妥珠单抗和化疗联合使用的疗效和安全性。然而，大多数方案依赖于静脉给药，可影响患者的生活质量并增加治疗负担。本项前瞻性试验首次在低危至中危HER2+早期乳腺癌患者中评价了口服吡咯替尼、皮下注射曲妥珠单抗和口服卡培他滨的完全非静脉新辅助方案，目标是评估其疗效和安全性。
这项前瞻性、单臂、多中心试验将为一种新型的、完全非静脉给药的新辅助治疗方案提供宝贵的疗效和安全性见解，该方案结合了吡咯替尼、注射曲妥珠单抗（皮下注射）和卡培他滨，适用于低危至中危的HER2+早期乳腺癌患者。如果证明有效且耐受性良好，该方案可能为该类患者提供更方便且负担更少的治疗选择，从而有可能改善生活质量和治疗依从性。
本研究为一项前瞻性、单臂、多中心试验（NCT06483386）。临床分期Ⅰ-Ⅱ（T1c-2N0-1M0）HER2+乳腺癌患者。符合入组标准的患者将接受6个周期的新辅助治疗，包括口服吡咯替尼（400 mg/天）、皮下注射曲妥珠单抗（600 mg/天，每3周一次）和口服卡培他滨（1000 mg/m2，每日两次，持续14天，随后停药7天）。基于术后病理结果决定是否进行辅助治疗。建议达到总病理完全缓解率（tpCR）的患者继续皮下注射曲妥珠单抗联合吡咯替尼方案完成1年的疗程。对于未达到tpCR的患者，将由研究者决定是否进行辅助治疗。
研究设计
2024年05月至2024年10月期间，目前已在2家中心开始入组，共入组22例患者。本次大会针对研究方案设计进行投稿。
张丽娜 教授
研究者说
新辅助治疗是乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，针对HER2+乳腺癌，当前的新辅助治疗方案仍以双靶联合化疗方案为主[3]，包括TCbHP方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）、THP方案（多西他赛＋曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和TH+吡咯替尼（多西他赛＋曲妥珠单抗+吡咯替尼）。然而，方案均涉及静脉给药导致患者可能发生输注反应和影响日常生活及工作。
吡咯替尼方案已在HER2+乳腺癌治疗中占据重要地位，PHEDRA研究[5]证实了吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛在新辅助治疗的有效性和安全性，PERMEATE研究[6]探索了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效。在既往已经建立的抗HER2新辅助治疗的基础上，我们探索了完全非静脉给药方案的可行性。期待研究未来数据的产生，使更多患者能从中获益。
参考文献（上下滑动查看）：
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