前言
人表皮生长因子受体2(HER2)靶向疗法的出现，彻底颠覆了HER2过表达或突变肿瘤的治疗格局，显著延长了患者的生存期，成为肿瘤治疗领域的一大里程碑1。尽管在HER2阳性乳腺癌的治疗上取得了辉煌成就，但将该类成功策略拓展至其他HER2驱动的非乳腺癌肿瘤类型时，却遭遇了技术瓶颈与临床实践的复杂挑战。而随着科技的发展，ADC药物技术在乳腺癌及非乳腺癌的HER2靶向治疗中掀起了一场革命。
2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授团队开展的一项关于ADC药物SHR-A1811治疗HER2表达或突变的重度治疗多种实体瘤的研究成果在会上进行壁报展示(摘要编号：PS8-08)2，这一更新的分析结果再次证实了SHR-A1811在经过多重治疗的HER2表达或突变的多种实体瘤中的可控的安全性和富有前景的疗效。
姚和瑞教授团队研究入选2024 SABCS大会
研究背景
SHR-A1811是一种由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组合而成的抗HER2 ADC，在HER2表达或突变的重度治疗的多种实体瘤中显示出显著的肿瘤反应和可控的安全性3。在这里，该研究首次展示SHR-A1811的无进展生存期(PFS)分析结果和更新的安全性结果，包括额外的1年随访以及从307例患者扩大到391例患者的队列。
研究方法
本研究的入组患者为HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤，并且对标准治疗无效或不耐受。SHR-A1811以1.0至8.0mg/kg的剂量每3周静脉注射一次。主要终点包括剂量限制毒性、安全性和Ⅱ期推荐剂量。
图1. 研究设计
研究结果
2020年9月7日至2024年1月12日，391例患者接受了SHR-A1811治疗，其中包括136例HER2阳性(HER2+)乳腺癌、110例HER2低表达(HER2-L)乳腺癌、42例胆道癌、39例尿路上皮癌、22例妇科肿瘤、14例结直肠癌(CRC)、13例胃或胃食管交界处腺癌(GC/GEJ)、4例非小细胞肺癌(NSCLC)和11例其他类型的实体瘤。这些患者之前接受过转移性疾病治疗方案的中位数为3(IQR 25)。其中，261例(66.8%)患者的ECOG评分为1，196例(50.1%)患者有肝转移，186例(47.6%)患者有肺转移。
表1. 基线特征
至数据截止日期(2024年2月29日)，HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌和非乳腺肿瘤的中位随访时间分别为13.4个月、9.5个月和6.3个月。
在可评估肿瘤反应的患者中，HER2阳性乳腺癌的确认客观缓解率(ORR)为79.1%(95% CI：71.2-85.6)，HER2低表达乳腺癌的确认ORR为62.0%(95% CI：52.2-71.2)，非乳腺肿瘤的确认ORR为40.0%(95% CI：31.5-49.0)。其诱导的肿瘤反应是持久的，中位持续缓解时间(DoR)分别为23.6个月(95% CI：15.6-NE)、12.2个月(95% CI：7.3-NE)和15.2个月(95% CI：9.9-20.9)。HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌患者的中位PFS分别为20.0个月(95% CI：15.1-NE)和11.0个月(95% CI：8.2-13.7)，各种非乳腺癌实体瘤的中位PFS范围为3.4-8.5个月。
在肝转移乳腺癌患者中，中位DoR和PFS(HER2阳性：DoR未达到，PFS为20.0个月；HER2低表达：DoR为10.8个月，PFS为10.9个月)与整体乳腺癌人群一致。
同样，对于内脏转移乳腺癌患者，中位DoR和PFS(HER2阳性：DoR为23.7个月，PFS为21.9个月；HER2低表达：DoR为9.9个月，PFS为9.8个月)也与整体乳腺癌人群一致。
此外，与整个非乳腺癌实体瘤队列相比，HER2阳性非乳腺癌实体瘤患者在ORR(45.1%)、DoR(中位15.2个月)和PFS(中位7.9个月)方面显示出更好的疗效趋势。
表2. 不同肿瘤类型的肿瘤反应
不良事件在发生率、严重程度和特异性方面与之前的发现一致。没有发现新的安全性信号。247例(63.2%)患者报告了3级治疗相关不良事件(TRAEs)，26例(6.6%)患者因TRAEs停止治疗。间质性肺疾病的发生率低，仅有10例(2.6%)患者，且主要发生级别为1-2级。
研究结论
这次更新的分析结果再次证实，SHR-A1811在经过多重治疗的HER2表达或突变的多种实体瘤中拥有良好的安全性和富有前景的疗效。期待SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、CRC、GC/GEJ和NSCLC患者中的关键研究结果的公布。
结 语
ADC药物展示了在HER2阳性及低表达乳腺癌、特定HER2突变型NSCLC、HER2阳性G/GEJ以及HER2阳性实体瘤中的广泛治疗潜力，标志着治疗策略的重大飞跃。然而，ADC药物的广泛应用亦伴随着挑战，如间质性肺疾病(ILD)风险的增加及耐药机制的显现等4-5，这些挑战迫切要求我们不断探索，以克服ADC疗法的局限性，进一步优化治疗策略。
在此背景下，SHR-A1811作为一种新型ADC药物应运而生，它由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265精妙组合而成，展现了令人惊喜的治疗潜力。SHR-A1811的有效载荷SHR169265不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。尤为关键的是，该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计，这一举措极大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用6。
SHR-A1811作为一种新型ADC药物，在多种HER2驱动或表达异常的晚期实体瘤中展现出良好的安全性、耐受性和疗效潜力。尽管当前研究尚处初期，但已展现出积极的前景。未来，随着更多大样本、多中心临床试验的推进，SHR-A1811有望为更多肿瘤患者提供新的治疗选择。
研究者介绍
姚和瑞 教授
中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤内科
教授、主任医师、博士生导师、副院长
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤心脏病学分会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会后任主任委员
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会副主任委员
广东省医院协会医学伦理专业委员会副主任委员
参考文献（上下滑动查看）：
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