前言
抗体药物偶联物（ADC）作为一种具有独特作用机制的抗肿瘤新药，已成为肿瘤研究的热点。相较于传统小分子化疗药，ADC药物疗效显著，但其不良反应也需重视1。多项临床试验结果表明，ADC药物与多种眼部不良事件（AE）相关2。这些眼部AE的严重程度和临床特征各异，因此需深入了解ADC药物相关眼毒性的流行病学、临床表现及发生机制，进行密切监测和科学管理，为临床安全用药提供参考。
眼部不良反应基本信息
ADC药物相关
部分ADC上市药物及其警示副反应如表1所示。相比传统化疗药物、小分子靶向药等抗肿瘤药，ADC药物相关的眼毒性AE发生率较高，目前已有3款ADC药物因突出的眼部AE被FDA要求在说明书中添加黑框警告，包括Belantamab Mafodotin（BM）、Tisotumab Vedotin（TV）和Mirvetuximab Soravtansine（MS）3-7。
表1. 已获批上市的ADC药物信息8
在真实世界研究中，ADC药物的眼部不良反应引起了广泛关注。一项来自以色列的回顾性研究显示，89.6%的BM治疗患者出现眼部不良事件，其中约69%发生角膜病变，36.8%出现视力模糊。2级和3级角膜毒性的发生率分别为25.0%和11.5%9。另一项研究表明，超过70%的患者在BM治疗的4个月内出现新发或原有角膜病变恶化，3级不良事件的发生率为54%。角膜病变导致48%的患者中断治疗，25%（14/56）的患者因眼毒性永久停止治疗10。由此可见，ADC药物相关的眼部不良反应已成为一项亟待重视的安全问题。
眼部不良反应发生机制
ADC药物相关
ADC药物报告的眼部AE种类繁多，临床表现各异，发生机制尚未完全明确。现有证据表明，BM及TV相关眼毒性主要归因于可对角膜上皮细胞造成脱靶损伤的澳瑞他汀类细胞毒性载荷11。BM中的细胞毒性成分MMAF可引起微管蛋白抑制，导致角膜上皮细胞脱靶凋亡，这些角膜变化最终反映为微囊肿样角膜上皮改变或裂隙灯上的角膜病变12。而MS的眼毒性则与有效载荷分子的“脱靶”效应有关，常见引起ADC药物脱靶眼毒性的因素包括：①连接子-载药不稳定导致循环中载药过早释放；②旁观者效应，即ADC药物的游离有效载荷对邻近的靶抗原阴性细胞产生细胞毒性作用；③正常细胞通过受体依赖性和非受体依赖性（非特异性内吞）机制摄取/转运完整的ADC药物13-14。
图1. ADC药物毒性与不良反应机制15
眼部不良反应临床表现与分级
ADC药物相关
ADC药物相关的眼部AE范围广泛，从轻微的眼部刺激到严重的视力威胁均可能发生。大多数AE涉及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜微囊肿、角膜沉积物或内含物、结膜炎、角结膜炎及不明原因的角膜病变。最常见的症状是视力模糊，而视力下降和复视较少见，眼内不良事件则更为罕见16。
大多数眼部不良事件较轻，通过减少剂量或停止治疗可以改善。关于TV的临床试验结果2显示，最常见的眼部AE为结膜炎（40%）、干眼症（29%）、角膜相关AE（21%）和睑缘炎（8%）。首次眼部AE发生的中位时间为1.2个月，约6%的患者因眼部AE停药。导致停药的眼部AE包括溃疡性角膜炎、睑内翻、角膜炎、结膜炎、倒睫和角膜瘢痕。
表2. 常见ADC药物眼部不良反应分级标准8
眼部不良反应的管理与防治
ADC药物相关
科学合理的眼部管理计划和剂量调整可以最大限度地降低眼部AE的发生频率和严重程度。在InnovaTV204研究17中，建议患者在整个TV治疗过程中每日使用无防腐剂的人工泪液或润眼液，并在最后一次给药后持续使用30天。此外，预防性使用类固醇滴眼液也是眼部护理计划的重要组成部分之一。
总体而言，ADC药物相关眼部不良反应的防治措施主要包括：① 在治疗前、每次给药前及症状恶化时，通过眼科检查监测症状，包括视力测试、裂隙灯评估和光学相干断层扫描；② 在ADC药物治疗期间全程使用无防腐剂的润眼液；③ 在输注前使用局部眼血管收缩剂滴眼液，如含有替唑啉或低剂量溴莫尼定的滴眼剂；④ 在输注期间进行眼部冷敷，并从输注当天开始使用类固醇滴眼液，滴眼液应在输注前给药，并在输注后继续使用72小时8。
此外，减低剂量和暂停治疗也是缓解眼部AE的重要措施。通常，对于1级AE，可以使用无防腐剂的人工泪液，同时继续原剂量治疗；对于2~3级AE，需暂停治疗，待症状缓解后降低一个剂量水平继续治疗；对于4级AE，应终止治疗。
总 结
ADC药物相关眼部不良反应
ADC药物通过将传统的细胞毒性药物与靶向性单克隆抗体结合，实现了细胞毒性药物的靶向递送，从而精准杀伤肿瘤细胞，已成为肿瘤治疗领域的新选择。然而，ADC药物的相关不良事件管理也成为临床的重要课题。眼部不良反应是ADC药物的特征性AE之一，近期的真实世界研究显示其发生率高达90%18，但其发生机制尚未完全明确。
现有研究表明，坚持预防性用药、密切监测和合理的剂量调整计划可以有效降低眼部AE的风险并进行管理。此外，深入研究以发现更高效的监测技术和更合理的防治措施，将使患者最大限度地受益于ADC药物的治疗。
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