前言
近日，江苏省人民医院胆道癌研究团队开展的一项“卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和阿帕替尼治疗PD-L1阳性晚期胆道癌”研究结果发表于《Cancer Science》(IF=4.5)[1]。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和阿帕替尼治疗PD-L1阳性晚期胆道癌展现出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性，为PD-L1阳性晚期胆道癌患者提供了新的治疗选择。
研究结果发表于《Cancer Science》
研究背景
胆道癌(BTC)是一种侵袭性腺癌，包括胆管癌(起源于肝内、肝门周围或胆道远端)和胆囊癌。2001年，吉西他滨首次被证明对晚期BTC有效[2]。2010年，基于ABC-02研究数据，顺铂+吉西他滨(GC)化疗方案被确定为晚期BTC一线标准治疗方案[3]。随后的近十年，BTC的治疗进展有限，GC方案带来的的生存获益仍然相对有限，患者中位总生存期(OS)不足1年。
近年来，免疫疗法在各种恶性肿瘤治疗方面取得了突破，包括晚期BTC。TOPAZ-1和KEYNOTE-966取得阳性结果，使目前免疫治疗联合GC方案已成为晚期BTC的一线标准治疗[4,5]。2018年，江苏省人民医院胆道癌研究团队开展了化疗联合免疫治疗作为晚期BTC一线治疗的研究[6]，结果显示，客观缓解率(ORR)为52.8%，疾病控制率(DCR)为91.7%，中位无进展生存期(PFS)为6.2个月，中位OS为12.1个月。本研究已被纳入《中国临床肿瘤学会BTC诊疗指南》。该研究中还发现程序性死亡配体1(PD-L1)阳性的BTC患者具有更高的ORR(80%)和显著的生存获益。该结果与其他研究一致[7-9]，表明PD-L1阳性BTC患者可能从免疫治疗中取得更大的获益。
血管正常化对于创造有效免疫治疗的最佳微环境至关重要。低剂量阿帕替尼可诱导肿瘤血管正常化，降低缺氧水平，并通过促进CD8+T淋巴细胞浸润提高免疫治疗效果。抗血管生成药物联合免疫治疗在部分瘤种中已被证实相比单药治疗，二者联合有更好的疗效且安全性可控[10,11]。
基于以上结果，研究团队设计了本项单臂、探索性临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和阿帕替尼治疗PD-L1阳性晚期一线或二线BTC患者的疗效和安全性。
研究方法
本研究是一项前瞻性、单臂、探索性研究(ChiCTR2000040181)，主要研究人群为PD-L1阳性的一线或二线晚期BTC患者。患者入组后，接受卡瑞利珠单抗200mg，i.v(静脉注射)，d1(第一天)+吉西他滨800mg/m2，i.v，d1，d8+阿帕替尼250mg，po(口服)，qd(每天一次)，治疗周期为21天。化疗周期和剂量根据患者耐受性调整，对化疗不耐受或4-6个周期未进展的患者接受卡瑞利珠单抗200mg，i.v，Q3W(每三周一次)、阿帕替尼剂250mg，po，qd的维持治疗。
本研究的主要终点为ORR(基于RECIST v1.1评估)，次要终点为PFS、OS、DCR和安全性，探索性终点包括PD-L1状态、CA199、肿瘤突变负荷(TMB)和其他预后相关的生物标志物。
研究结果
2020年9月2日-2022年12月15日，共纳入14例患者。患者中位年龄为53岁(范围，45-60岁)；12例(86%)患者ECOG评分为1分；所有患者均PD-L1 CPS≥1(其中8例[57%]患者的肿瘤细胞阳性比例分数[TPS]<1%)；6例(43%)患者为肝内胆管癌，6例(43%)为胆囊癌，2例(14%)为肝外胆管癌；7例(50%)患者在治疗前接受了手术；11例(79%)患者为一线治疗。
表1. 患者基线特征
确认的ORR为42.9%(95% CI：17.7-71.1)，6例患者达到部分缓解(PR)。4例(28.6%)为疾病稳定(SD)，DCR为71.4%(95% CI：41.9-91.6)。11例一线治疗的患者ORR为45.5%，二线治疗的患者ORR为33.3%。胆囊癌和肝内胆管癌患者的ORR均为50.0%(95% CI：11.8-88.1)，而肝外胆管癌患者无应答。
表2. 临床抗肿瘤活性
图1. 肿瘤负荷变化
中位PFS为5.39个月(95% Cl：2.83-未达到[NR])，其中6个月PFS率为42.9%(95% Cl：23.4-78.5)，1年PFS率为19.0%(95% CI：6.0-60.2)。
中位OS为13.5个月(95% CI：5.65-NR)，6个月OS率为64.3%(95% Cl：43.5-95.0)，1年OS率为57.1%(95% Cl：36.3-89.9)。
图2. PFS和OS的KM曲线
安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为血液学不良事件，包括血小板减少(n=10，71%)、白细胞减少(n=8，57%)和中性粒细胞减少(n=7，50%)。最常见的3级及以上治疗相关不良事件是中性粒细胞减少(n=4，29%)、白细胞减少(n=3，21%)和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶水平升高(n=3，21%)。
表3. 治疗相关不良事件TRAEs
研究结论
这是首个探索卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和阿帕替尼治疗PD-L1阳性晚期BTC的前瞻性研究。该靶免化方案在PD-L1阳性晚期BTC患者中展现出有希望的抗肿瘤活性，且安全可控，有望为PD-L1阳性晚期BTC患者提供新的治疗选择。
参考文献（上下滑动查看）：
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