前言
2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于当地时间12月10日-13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥盛大召开，作为乳腺癌研究领域规模最大、最具声望的国际盛会之一，每年SABCS大会都会吸引众多全球乳腺癌专家和学者前往，探讨、交流最新诊疗进展。
由烟台毓璜顶医院乔广东教授团队领衔的一项吡咯替尼联合曲妥珠单抗及达尔西利、来曲唑术前新辅助治疗早期或局部晚期HR+、HER2+乳腺癌研究结果入选本次大会Poster(摘要号：P5-09-28)[1]。丛义滋副主任医师代表团队参加会场的壁报交流，获得了众多关注和良好反响。研究结果表明，吡咯替尼联合曲妥珠单抗及达尔西利、来曲唑术前新辅助治疗早期或局部晚期HR+、HER2+乳腺癌具有良好的疗效和可控的安全性，对于早期或局部晚期三阳性乳腺癌患者，该方案有望成为替代新辅助化疗的新选择。
2024 SABCS大会现场：丛义滋副主任医师进行壁报交流
研究背景
三阳性乳腺癌(TPBC)是以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(HER2)均阳性表达(HR+/HER2+)为特征的乳腺癌，其新辅助治疗首选抗HER2靶向治疗联合化疗，但其病理完全缓解(pCR)率低于HR-/HER2+乳腺癌，因此，仍需探索TPBC患者新的治疗模式。
吡咯替尼作为一种新型不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可强效靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4，达尔西利是一种新型CDK4/6抑制剂，可靶向抑制促进肿瘤细胞生长的关键效应蛋白激酶CDK4/6。两者均由我国自主研发。且有临床试验证据(NCT04486911)显示，吡咯替尼、来曲唑和达尔西利联合治疗HR+、HER2+乳腺癌方面具有良好的疗效[2]。本研究旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗及达尔西利、来曲唑新辅助治疗早期或局部晚期TPBC患者的有效性和安全性。
研究方法
Chefoo-TP48研究(NCT05800756)采用单臂、开放研究设计，入组ECOG评分为0～1的早期或局部晚期的TPBC。首先接受2周期达尔西利(125 mg po qd，d1-21，q4w)、吡咯替尼(320 mg po qd，d1-28)和曲妥珠单抗(第1周期为8 mg/kg，第2-8周期为6 mg/kg，静滴，q3w)联合来曲唑(2.5 mg po qd，q4w)新辅助治疗，进行MRI影像学评估，达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者(依据RECIST 1.1标准)继续原方案治疗4周期直至手术；未达PR的患者采用吡咯替尼、曲妥珠单抗联合医生选择的化疗方案治疗4周期直至手术。主要研究终点为病理完全缓解(tpCR：ypT0/is、ypN0)率，次要研究终点客观缓解率(ORR)及安全性等。
图1. 研究设计
研究结果
2022年8月-2024年6月共筛选30例患者入组，其中20例患者接受手术治疗。免疫组化HER2 3+患者17例(85.00%)。
表1. 基线特征
术后MP分级评估：tpCR率和乳腺组织病理完全缓解(bpCR)率均为20%(4/20)，阳性淋巴结患者完全缓解率为68.42%(13/19)；残余肿瘤负荷RCB(0-Ⅰ)的患者7/20(35.00%)。2周期和6周期ORR均为100%(20/20)。保乳率为30.00%(6/20)，降期前哨活检率为35.71%(5/14)。与新辅助治疗前相比，新辅助治疗后Ki67阳性率降低(45±20% vs 20±22%，p=0.003)。
表2. 疗效结果
安全性方面：最常见的不良事件为腹泻、口腔黏膜炎中性粒细胞计数降低，其中腹泻发生率为95.00%(19/20)；≥3级患者10例(50%)，没有发生4级及以上不良事件。
表3. 发生率≥10%的治疗期间的不良事件
讨 论
Chefoo-TP48研究评估了吡咯替尼联合曲妥珠单抗、达尔西利和来曲唑新辅助治疗早期或局部晚期TPBC患者的疗效和安全性。该联合方案显示出惊喜的抗肿瘤效果且耐受性良好，ORR为100%(20/20)，安全性可接受。此外，20%(4/20)的患者达到tpCR，68%淋巴结阳性患者有Ln-pCR，35%(7/20)的患者RCB评分为0-Ⅰ，这表明该联合方案可以作为HR+、HER2+早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗方案。综上所述，该新辅助治疗方案ORR高，有利于降期手术和保乳；淋巴结阳性完全缓解率高，有利于降期前哨淋巴结活检以保存腋窝功能。
此外，该研究还可能对HR+、HER2+晚期乳腺癌豁免化学治疗有一定的指导作用。因此，这种无化疗的新辅助治疗有可能成为TPBC患者的替代疗法。需要通过大型临床研究进一步验证，并且将通过转化研究筛选对这种治疗方案敏感的分子标志物，来进行精准治疗。
研究结论
吡咯替尼联合曲妥珠单抗及达尔西利、来曲唑治疗早期或局部晚期TPBC显示出高的ORR，且安全可控。对于早期或局部晚期TPBC患者，该方案有望成为替代新辅助化疗的新选择。
研究者介绍
乔广东 教授
烟台毓璜顶医院乳腺外科 主任 主任医师 硕士生导师
烟台市医学会普通外科专业委员会乳腺学组 主任委员
山东省疼痛学会乳腺疾病分会 主任委员
烟台市医师协会乳腺专业医师分会 主任委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会 副主任委员
山东中西医结合学会乳腺病专业委员会 副主任委员
山东省医学会外科学分会 委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会 委员
山东省研究型医院协会乳腺外科学分会 常务委员
山东省医药教育协会乳腺专业委员会 常务委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会 委员
中国抗癌协会国际医疗交流分会 委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会 委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会 委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会 常务委员
丛义滋 教授
烟台毓璜顶医院乳腺外科副主任
博士、副主任医师、副教授、硕士生导师
齐鲁卫生与健康杰青人才
英国卡迪夫大学访问学者
山东省医学会外科学分会乳腺外科学组委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会科普宣传工作组委员
山东预防医学会乳腺疾病防控分会委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会委员
烟台市医学会普外分会乳腺学组副主任委员
烟台中西医结合学会甲乳外科专委会副主任委员
烟台市医师协会乳腺专业医师分会委员
烟台市抗癌协会乳腺专业委员会委员
烟台市妇幼保健协会乳腺保健专委会委员
山东省医学会青年科技三等奖1项、SABCS壁报交流1项
参考文献：
[1]Yizi Cong，Guangdong Qiao，et al. A phase Ⅱ, prospective exploratory clinical study of neoadjuvant pyrotinib plus trastuzumab, dalpiciclib, and letrozole for patients with HR-positive, HER2-positive early or locally advanced breast cancer (Chefoo-TP48).2024 SABCS P5-09-28.
[2]Niu N, Qiu F, Xu Q, et al. A multicentre single arm phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib for triple-positive breast cancer. Nat Commun. 2022;13(1):7043. Published 2022 Nov 17.
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