前言
备受关注的2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于12月10日-13日在美国德克萨斯州圣安东尼奥盛大召开。“抗体偶联药物（ADC）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）”是本次SABCS会议多项研究关注的治疗策略，有四项研究展现了吡咯替尼联合ADC的安全性和初步疗效。其中A1811联合吡咯替尼在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的研究在之前已做详细报道（点击查看），本文将其他三篇吡咯替尼联合不同ADC药物的研究做以汇总整理，以飨读者。
01
T-DXd联合吡咯替尼的TROPHY研究[1]
TROPHY研究是由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和樊英教授牵头的多中心、单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究，在中国8个中心进行。包括剂量探索（Ⅰb期）和剂量扩展（Ⅱ期）两个阶段。研究对象为未经化疗或HER2靶向治疗的HER2+转移性乳腺癌患者，且从新辅助或辅助治疗结束至转移性疾病诊断的无病间期（DFI）超过6个月。研究允许无症状或经治疗的脑转移患者参与。
TROPHY研究设计
截至2024年6月28日，中位随访时间为3.5个月，共有5例HER2+转移性乳腺癌患者接受了T-DXd 5.4 mg/kg联合吡咯替尼400 mg（2例）或320 mg（3例）的治疗。患者中位年龄为51岁，其中3例存在内脏转移。研究结果显示，在吡咯替尼400 mg治疗组中出现了1例剂量限制性毒性，表现为3级食欲减退，随后将吡咯替尼剂量调整至320 mg，未再发生剂量限制性毒性。治疗相关的不良事件（TEAEs）包括腹泻（100%）、恶心（100%）、呕吐（100%）、食欲减退（60%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（60%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（60%）和体重减轻（60%）。在吡咯替尼400 mg剂量组中，各有1例患者出现≥3级食欲减退和ALT升高；320 mg剂量组中，有1例患者出现≥3级腹泻。未观察到4级或5级TEAEs。所有4名可评估疗评的患者均实现了部分缓解（PR）。本研究确定吡咯替尼320 mg为Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。研究继续入组中，将进一步探索该药物组合在HER2+转移性乳腺癌患者一线治疗中的疗效。
吡咯替尼联合T-DXd在晚期HER2+乳腺癌的不良事件
02
新型ADC GQ1001联合吡咯替尼的探索性研究[2]
复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授团队开展的新型HER2 ADC药物GQ1001与吡咯替尼联合应用，治疗既往经治的HER2+转移性乳腺癌患者的1b期研究结果于今年SABCS大会公布。
GQ1001是一种创新的抗HER2 ADC，通过一种新颖、集成且稳定的酶偶联技术，将微管蛋白抑制剂（DM1）与经过工程改造的曲妥珠单抗相连接，其药物抗体比为2。
研究入组HER2+转移性乳腺癌的患者，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物标准治疗失败。吡咯替尼320 mg固定剂量连续口服，GQ1001以6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg三个剂量进行3+3爬坡设计。
研究设计
本次公布了15例患者的初步数据。药代动力学数据表明，GQ1001联合吡咯替尼（320 mg，qd）对GQ1001和游离DM1的血药浓度无显著影响。此外，在多次联合给药后，未观察到GQ1001的显著积累。表明GQ1001和吡咯替尼之间的药物相互作用风险非常低。疗效方面，所有入组患者的12个月无进展生存（PFS）率为73.5%，客观缓解率（ORR）为80%（12/15）。未观察到新的不良事件。
HER2+ 转移性乳腺癌患者的临床疗效
03
维迪西妥单抗联合吡咯替尼的探索性研究[3]
重庆大学附属肿瘤医院曾晓华&周鑫团队开展的一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究“探索了维迪西妥单抗（RC48）与吡咯替尼联合应用在HER2+晚期曲妥珠单抗耐药患者中的疗效与安全性。
研究设计
本次大会公布了三位患者的治疗结局：
首位患者确诊为HR+/HER2+乳腺癌伴肺和骨转移。一线治疗为6周期的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗（THP方案）序贯18周期曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP方案）。疾病进展后接受维迪西妥单抗联合吡咯替尼二线治疗，患者的PFS达10个月，联合方案最佳疗效为病情稳定（SD）。
第二位患者为HR-/HER2+乳腺癌伴双侧肺转移。一线接受曲妥珠单抗联合化疗（TH方案），序贯曲妥珠单抗治疗（H方案）。二线维迪西妥单抗联合吡咯替尼治疗后，肿瘤明显缩小，初步评估为部分缓解（PR），且PFS延长至20个月。
第三位患者刚刚完成第一个周期的维迪西妥单抗联合吡咯替尼治疗，疗效尚待进一步评估。
初步安全性数据显示，三例患者联合治疗最常见的不良反应包括腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血（≤Ⅱ级），这些不良反应可通过适当的支持治疗（如吡咯替尼引起的腹泻可通过抗腹泻药物有效管理，而血液学毒性可通过适当的剂量调整和支持治疗缓解）进行控制，不需要停止治疗。研究还在持续进行中，期待更多受试者入组进一步验证临床价值。
第二位患者的肿瘤评估，肿瘤负荷明显缩小
总 结
随着HER2+乳腺癌的治疗策略的快速发展，ADC与TKI的联合应用，已成为研究的热点。既往HER2CLIMB 02研究[4]已初步展示出这种联合策略的可行性。
联合作用机制主要基于ADC的靶向性和TKI的信号通路抑制能力。ADC通过特异性结合HER2+肿瘤细胞，将细胞毒性药物直接递送到肿瘤内部，而TKI则通过抑制HER2和其他HER家族成员的酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤生长和扩散的信号通路。
随着更多临床试验的开展和数据的积累，ADC联合TKI的治疗方案有望为HER2+乳腺癌患者带来更有效的治疗选择。
参考文献：
[1]Ying Fan,et al. Trastuzumab deruxtecan combined with pyrotinib in first-line HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: an exploratory, multi-center, single-arm, phase Ib/II study (TROPHY) .2024 SABCS P5-05-09.
[2]Biyun Wang, Biyun Wang,et al. Pharmacokinetic profile and preliminary efficacy of GQ1001, a next generation HER2-targeting ADC, combined with pyrotinib in pretreated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: A phase 1b clinical trial. 2024 SABCS P5-05-02.
[3]Xinrui Liang,et al. RC48-ADC (Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate) in Combination with Pyrotinib for Trastuzumab-treated HER2-Positive Recurrent or Metastatic Breast Cancer: A Phase Ib/II Study.2024 SABCS P5-05-02.
[4] Hurvitz S, Loi S, O'Shaughnessy J, et al. HER2CLIMB-02: Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial of Tucatinib and Trastuzumab Emtansine for Previously Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. 2023 SABCS GS01-10.
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