前言
抗体药物偶联物（ADC）是一种利用单克隆抗体将细胞毒性药物特异性递送至肿瘤细胞的治疗方法，尽管其靶向性强，但仍有可能对正常细胞产生毒性，其中周围神经病变也是ADC药物常见不良事件。
神经系统AE发生情况
ADC药物相关
通过分析FAERS数据库2004年第一季度至2022年第四季度不良事件（AE）上报数据[1]，发现ADC药物不良事件报告9646个，其中神经不良事件占总不良事件的8.36%（806/3297）。不同的ADC药物神经不良事件发生率不同（图1），其中Enfortumab vedotin和Brentuximab vedotin的神经不良事件发生率较高，分别为16.69%（100/599）和11.89%（392/3297）。Trastuzumab deruxtecan和Sacituzumab govitecan的神经系统不良事件发生率相对较低，分别为2.62%（20/762）和1.09%（4/367）。
图1. 2004年至2022年FAERS数据库中不同ADC药物报告的神经系统AE和非神经系统AE的数量(A)和百分比(B)[1]
（BV: Brentuximab vedotin, EV: Enfortumab vedotin, GO: Gemtuzumab ozogamicin, PV: Polatuzumab vedotin, TE: Trastuzumab emtansine, IO: Inotuzumab ozogamicin, TD：Trastuzumab deruxtecan, SG：Sacituzumab govitecan.）
最常见的8种ADC药物相关神经系统AE（图2）依次是周围神经病变、脑出血、周围感觉神经病变、多发性神经病变、脑病、进行性多灶性脑白质病、味觉障碍、格林-巴利综合征。
图2. 常见8种ADC药物相关神经系统不良事件的报告病例数[1]
ADC药物相关的神经系统AE是由细胞毒性载荷引起的，而不是靶向抗体或连接子引起的。周围神经病变是ADC药物最常见的不良反应之一，其中Brentuximab vedotin、Enfortumab vedotin和Polatuzumab vedotin的报告数量最多，这些ADC药物的有效载荷是微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。中枢神经性AE主要是继发于ADC药物诱导的血小板减少症和各种类型脑病的脑出血。不同ADC药物报告的神经系统AE谱不同（表1）。
表1. FAERS数据库中与ADC药物相关的神经系统AE[1]
综上所述，MMAE ADC药物更易发生神经毒性，其中以周围神经病变发生率最高。下面以MMAE ADC药物引起的周围神经病变为例，简单阐述临床表现、发生机制和管理策略。
周围神经病变临床表现
ADC药物相关
周围神经病变是一种复杂的疾病，其特点是感觉、运动和自主神经功能障碍。感觉症状，特别是疼痛，是最常见的，通常表现为手脚部分的感觉异常，包括麻木、刺痛、震动感受障碍和触觉感知的改变。此外，可能还会出现自发性的灼烧、放射痛、机械/热失觉症或过度疼痛感。相反，运动症状相对较少且较轻，表现为下肢轻度无力和踝反射减弱或消失。此外，可能会发生感觉运动失调，增加跌倒或意外的风险。自主神经症状异常罕见，最常见的是直立性低血压、便秘、性功能障碍和排尿困难。
由MMAE ADC药物引起的周围神经病变有几个独特的特点，使其与其他神经病变有所区别，这些特点包括[2]：
以感觉神经病变为主，表现为疼痛、感觉异常、麻木、感觉减退和过度敏感，某些情况下可能伴有运动神经病变；
周围神经病变呈远端长度依赖性的“长筒袜”分布；
周围神经病变病灶分布对称；
MMAE ADC给药后出现的周围神经病变，可能是进行性和迅速的；
周围神经病变的严重程度随着剂量和疗程的增加而增加，直到停止治疗。
识别这些诊断特点可以帮助医生区分MMAE ADC药物引起的周围神经病变与其他形式的神经病变，从而进行更准确的诊断和有效的治疗。
周围神经病变发生机制
ADC药物相关
病理上，周围神经病变归因于外周神经的结构或功能性损伤，通常会导致四肢无力、麻木和疼痛。作为一种神经病理性疼痛，各种机制已被证实与周围神经病变的发生有关，例如胶质细胞活化、线粒体功能障碍、氧化应激、离子通道变化和神经炎症激活。
基于MMAE ADC药物的性质，引起的周围神经病变的原因主要为（图3）：
1.ADC结合到周围神经细胞表达的靶抗原，导致ADC的靶依赖性吞噬；
2.周围神经细胞或免疫细胞的非特异性吞噬；
3.MMAE ADC的旁观者效应；
4.由于意外切割而导致MMAE在循环中的过早释放。
图3. MMAE ADC与周围神经病相关的可能机制[2]
MMAE直接和间接地被周围神经细胞吞噬，从而抑制增殖、有丝分裂和破坏微管网络，阻止微管依赖性轴突运输，导致严重的周围神经病变。
周围神经病变临床管理
ADC药物相关
如果怀疑或确认MMAE ADC药物引起周围神经病变，主要的治疗策略包括暂停给药、减少剂量或永久停止，具体根据CTCAE标准对周围神经病变的严重程度进行评估。通常，接受MMAE ADC药物治疗期间出现一级周围神经病变的患者不需要调整剂量，可以采用B维生素神经营养治疗或度洛西汀/乙酰左旋肉碱（ALC）/氨磷汀对症治疗以缓解不适，随后进行全面的病史和体格检查，以排除引起周围神经病变症状的其他原因（图4）。在出现二级周围神经病变的情况下，可以根据临床判断决定是否暂停治疗，直到神经病变恢复到一级或更低水平，随后在后续治疗中减少剂量。出现三级周围神经病变时，建议永久停药（表2）。
图4. MMSE ADC药物相关周围神经病变诊断流程图[2]
表2. CTCAE分级[2]
总 结
ADC药物相关眼部不良反应
总之，在接受ADC药物治疗的患者中监测和管理周围神经病变对于维持治疗疗效和提高患者的幸福感至关重要。周围神经病变是ADC相关的神经系统不良事件中最常见的AE，但目前对ADC相关的神经系统不良事件还缺乏全面的研究。期待在不久的将来可以建立该领域相关的指南，以管理和监测ADC引起的神经系统不良事件。
下期预告：
ADC药物安全性管理——口腔炎/口腔黏膜炎
往期回顾：
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参考文献：
1.Linlin Tang, Cuicui Sun, Wenshan Liu, et al. A pharmacovigilance study on antibody-drug conjugate (ADC)-related neurotoxicity based on the FDA adverse event reporting system(FAERS). 2024 Feb 7:15:1362484.
2.Zhiwen Fu, Chen Gao, Tingting Wu, et al. Peripheral neuropathy associated with monomethyl auristatin E-based antibody-drug conjugates. 2023 Aug 29;26(10):107778.
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