高毒力克雷伯氏肺炎菌（HvKP）是一种新兴的细菌病原体，能够感染免疫力正常的人群，导致严重的侵袭性疾病，如社区获得性肺炎、肝脓肿、眼内炎和脑膜炎。HvKP的高毒力与其过度生产的高粘液性胶囊密切相关。然而，调控这种高粘液性的机制仍不完全清楚，尤其是在由小非编码RNA（sRNAs）介导的转录后水平上的调控。在克雷伯氏肺炎菌中，RNA水平的转录后控制被认为在胶囊的生产和病原性中起重要作用。
近日，中国科学院上海免疫与感染研究所晁彦杰研究组在Nature Communications发表了题为RNA interactome of hypervirulent Klebsiella pneumoniae reveals a small RNA inhibitor of capsular mucoviscosity and virulence的研究论文。该文利用一种新开发的RNA互作组分析方法（iRIL-seq），系统性地研究了与Hfq相关的小RNA调控网络，并绘制了HvKP中的细胞内RNA-RNA互作图谱，从而揭示了在这种超毒力菌株中，转录后控制在高粘液性和毒力中的关键作用。
文章要点
1）Hfq和其相关的小RNA在HvKP中的调控作用：实验发现，主要的RNA伴侣Hfq及其关联的小RNA能够抑制HvKP的高粘液性。当Hfq被敲除后，HvKP的粘液性显著增加，表明Hfq和其相关的小RNA可能在转录后水平上调控了HvKP的高粘液性。
2）RNA-RNA互作组分析：通过iRIL-seq分析，研究揭示了83个与Hfq相关的小RNA和约650个mRNA之间的相互作用，显示出一个庞大的Hfq调控网络。这些相互作用包括与胶囊生产相关的基因，如mlaA和fbp的调控，这些基因在调控高粘液性中起着至关重要的作用。
图1 iRIL-seq绘制了高致病性肺炎克雷伯菌中RNA-RNA相互作用的全局图
3）ArcZ sRNA的发现及其作用：ArcZ是一个强效的高粘液性抑制剂。实验表明，ArcZ通过直接与mlaA和fbp的mRNA结合，抑制了这些基因的表达，进而减少了胶囊的生产和高粘液性。此外，ArcZ的过表达在多种HvKP临床分离株中显著减少了细菌负荷和高粘液性，表明ArcZ作为一种RNA抑制剂具有潜在的治疗价值。
图2 ARCZ sRNA是多种HMV相关基因的保守调节因子
4）MlaA在克雷伯氏肺炎菌毒力中的作用：MlaA是一个外膜脂蛋白，其在磷脂运输中起关键作用，对于胶囊的保持和高粘液性至关重要。研究发现，MlaA的失活显著减少了HvKP的毒力，进一步证实了MlaA在高粘液性和细菌毒力中的重要作用。
图3 ArcZ和MlaA在小鼠克雷伯氏菌毒力中起关键作用
5）ArcZ的转录激活：研究还发现，ArcZ的表达受到代谢抑制调节蛋白CRP的激活，CRP通过直接与ArcZ的启动子结合，调控其转录。这一发现揭示了中心代谢与HvKP高粘液性之间的新联系。
图4 CRP可激活肺炎克雷伯菌中ArcZ的转录
该研究通过系统性的RNA互作组分析，揭示了高毒力克雷伯氏肺炎菌中复杂的转录后调控网络，特别是发现了ArcZ sRNA作为高粘液性和毒力的关键抑制剂。ArcZ通过直接结合并抑制与高粘液性相关的基因（如mlaA和fbp）的表达，从而减少胶囊的生产，降低细菌的毒力。
此外，研究发现的CRP-ArcZ-MlaA调控回路为理解HvKP的毒力机制提供了新的视角。这些发现不仅有助于揭示细菌毒力调控的分子机制，还为未来开发针对HvKP的抗感染治疗策略提供了潜在的靶点和新的治疗途径。
Wu, Kejing et al. “RNA interactome of hypervirulent Klebsiella pneumoniae reveals a small RNA inhibitor of capsular mucoviscosity and virulence.” Nature communications vol. 15,1 6946. 13 Aug. 2024, doi:10.1038/s41467-024-51213-z
