导语
近年来，随着医疗技术的不断进步，二甲双胍的剂型也日益丰富，目前已有普通片、肠溶片/胶囊、缓释片等多种剂型，能够满足不同患者的治疗需求。本文旨在介绍不同剂型二甲双胍的临床应用，以期为临床提供更为全面的治疗选择。
经典诞生——2 型糖尿病管理面临严峻挑战，二甲双胍奠定治疗基石地位
T2DM 在全球范围内患病率为 10.5%，已成为主要的公共卫生问题[1]。其中，我国糖尿病流行和管理现状严峻，近 30 余年来，糖尿病患者群体逐渐庞大且发病率持续上升（图 1）。根据最新数据显示，中国成人（20～79 岁）糖尿病患病人数已达 1.4 亿，位居全球第一[2]。随着糖尿病患者个体差异日益显著，最佳的药物治疗及疾病管理方案成为临床实践的巨大挑战。因此，探索更有效、更安全、更便捷的降糖药物，以满足我国糖尿病患者的治疗需求，显得尤为重要。
图 1 我国糖尿病患病率持续上升[3]
注：其中 90% 以上为 T2DM[3]
在 T2DM 的治疗中，经典降糖药物二甲双胍因具有良好的疗效、安全性、卫生经济学效益以及心血管保护相关证据，且可与多类降糖药物联用，被国内外多个指南共识推荐为一线降糖药物[1,3,4]。同时，为了更精准地满足不同患者的治疗需求，提升治疗效果及患者的生活质量，二甲双胍剂型也在不断迭代与升级。
久经考验——二甲双胍强效降糖且安全性良好，满足不同患者需求，受到国内外指南的一致推荐
自 1957 年二甲双胍首次作为糖尿病治疗药物亮相以来，已经积累了超过半个世纪的临床使用经验；在我国，二甲双胍的临床应用也有 30 年历史[5]。2005 年，国际糖尿病联盟（IDF）制订了首版《IDF 2 型糖尿病全球治疗指南》，推荐二甲双胍为众多口服降糖药物中的一线用药[5]。2006 年，美国糖尿病协会（ADA）及欧洲糖尿病研究协会（EASD）也第一次将「二甲双胍使用提前，与生活方式并列贯穿疾病全程」写进指南[5]。
在我国，中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布的《中国 2 型糖尿病防治指南（2010 年版）》中，首次将二甲双胍推荐为我国 T2DM 患者口服药物治疗的一线药物[6]，且一直延续到最新版的《CDS 指南（2024 年版）》（图 2）。该指南中提出，有 GLP-1RA 或 SGLT2i 强适应证的 T2DM 患者，在不能使用 GLP-1RA 或 SGLT2i 的情况下，应给予二甲双胍治疗；不伴 ASCVD 或其高危状态、心衰或 CKD 的 T2DM 患者，如无超重/肥胖，选择二甲双胍。二甲双胍是目前最常用的降糖药，具有良好的降糖作用、多种降糖作用以外的潜在获益、良好的药物可及性，且单独使用二甲双胍不增加低血糖风险[3]。
图 2 糖尿病治疗路径图
a 高危状态指年龄 ≥ 55 岁伴以下至少 2 项：肥胖、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿；
b 如基线 HbA1c 较高，可起始二联治疗，如伴显著高血糖症状或酮症，可起始胰岛素治疗；
c 伴 MASLD 者选择有肝脏和心血管获证据的 GLP-1RA 或双激动剂。
2024 年，美国内科医师学会（ACP）《成人 2 型糖尿病最新药物治疗：美国内科医师学会临床指南》（图 3）也再次强调，二甲双胍与生活方式改变仍然是糖尿病的一线治疗[1]。综合国内外指南不难看出，二甲双胍被一致认为是 T2DM 治疗的基石；无论患者体重如何。除非存在不耐受或禁忌情况，否则都应从治疗初期就开始使用二甲双胍，且联合治疗方案均应包含二甲双胍[1,2,4,7]。
图 3 2024 年 ACP 指南封面
究其原因可以发现，二甲双胍的降糖机制涉及多个方面：作用于肝脏，抑制糖异生、减少肝糖输出；作用于外周组织（肌肉、脂肪），提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄；提高 GLP-1 水平[7]。同时二甲双胍也因具有改善血糖、减轻体重、调节肠道菌群、调节凝血功能、减少炎症和氧化应激、改善血管内皮功能以及其他代谢指标等[8]作用，对心血管的保护也发挥着较大作用。
此外，二甲双胍应用广泛，在一些特殊人群中使用也相对安全。原研二甲双胍是我国唯一被批准用于妊娠期高血糖患者治疗的口服降糖药物[7]，也是目前唯一一个获批用于 10 岁及以上儿童和青少年 T2DM 的口服降糖药[7]。而且，对于 eGFR ≥ 45 mL/（min·1.73 m2）的老年 T2DM 患者，在无 GLP-1RA 或 SGLT2i 心肾保护强适应证的情况下，二甲双胍仍是首选降糖药物，且无具体的年龄限制[7,9]。
历久弥新——二甲双胍多种剂型的创新，满足临床患者个体化需求
目前临床上常见的二甲双胍剂型主要包括普通片、肠溶片/胶囊、缓释片等，不同剂型的主要区别在于给药后溶出和释放方式不同[7]。每种剂型均有其独特的药代动力学特性和临床应用场景，可以更好地满足糖尿病患者的多样化治疗需求。对于临床医生来说，结合患者的病理生理状态、并发症、药物依从性以及经济状况等因素，为患者制定个体化的用药方案至关重要，二甲双胍多样化的剂型为临床提供了灵活的治疗选择。
二甲双胍普通片因其强效安全经济的特点可以满足大部分患者的降糖需求，对于少数胃肠道不耐受或用药依从性不佳的患者，可以考虑通过改变剂型来减少不良反应的发生、提高药物吸收率[7,10]。
二甲双胍肠溶片/胶囊尽管在胃中不释放药物，减少了对胃黏膜的刺激，但依然存在肠道内吸收有限的问题，生物利用度甚至低于二甲双胍普通片（图 4）[11,12]。
图 4 不同剂型二甲双胍生物利用度对比[10]
原研二甲双胍缓释片则不同，其由 GSD 双相控释系统构成，能够有效控制二甲双胍的缓释过程。内相结构由包含药物（二甲双胍）和亲水/疏水聚合物的颗粒组成。外相结构由亲水/疏水聚合物构成。内相结构分散包埋在外相结构中。服药后，胃肠道内的液体会使片剂的外相水化并膨胀，延长片剂在胃内的停留时间。内相中的二甲双胍在水化后会逐渐缓慢释放，既确保了药物在小肠上段的有效吸收，也减轻了胃肠道刺激[13,14]。
当所有药物成分全部释放后，外相结构随之缩小并通过幽门进入肠道，进一步分解排出体外（图 5）[14]。原研二甲双胍缓释片具有减少胃肠道不良反应、减少给药次数、提高患者依从性、增加药物治疗稳定性[15]的优势。因此，对于胃肠道敏感的患者、依从性较差的患者，或需要更平稳血糖控制的患者，缓释片可能是更合适的选择。
图 5 原研二甲双胍缓释片独特双相结构
可喜的是，2024 年二甲双胍缓释片在剂型上进一步优化推出「小圆片」，并在中国获批。小圆片延续了独特的创新缓释技术（GSD 双相控释系统），保留了二甲双胍缓释片的优势，仅在形状和赋形剂成分方面进行了优化。但这一优化减少了其他赋形剂的用量，减轻片剂的总质量，使体积缩小 30%，更易吞咽，进一步改善患者体验，提高患者用药依从性（图 6）。因此，小圆片特别适用于老年患者、儿童/青少年以及吞咽困难的患者。
图 6 小圆片的优势
二甲双胍作为一种经典且多效的降糖药物，在 2 型糖尿病治疗中发挥着重要作用。而且因其强效降糖且安全性良好，受到国内外指南的一致推荐。为了满足不同患者的治疗需求，二甲双胍在剂型上不断推陈出新，不同剂型的二甲双胍为临床上不同需求的患者提供了多种的选择。二甲双胍普通片因其强效安全经济的特点可以满足大部分患者的降糖需求。对于胃肠道敏感、依从性较差或需要更平稳血糖控制的患者，缓释片剂型可能是更合适的选择。此外，2024 年在我国获批的小圆片剂型因其对药物体积和赋形剂的优化，将为吞咽困难的患者，如老年人、儿童或因病导致吞咽功能受损的患者带来更加方便的用药体验，大大提高患者用药依从性。
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内容策划：马腾
内容审核：李阳
题图来源：图虫创意
参考文献
