引言
随着糖尿病治疗理念的不断发展，胰高糖素样肽 1 受体激动剂（GLP-1 RA）作为一类新型降糖药物，其临床应用的重要性日益凸显，且在国内外指南中的推荐地位持续提升[1]。然而，现有 GLP-1 RA 制剂存在胃肠道不良反应发生率高、剂量调整繁琐等局限性，这些因素影响了患者使用便捷性和治疗依从性。因此，研发更加安全且便捷的 GLP-1 RA 类药物成为迫切的临床需求。
正值中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS 2024）召开之际，我们特别关注 GLP-1 RA 在 2 型糖尿病（T2DM）治疗领域所面临的挑战与最新进展。本文将通过周智广教授、纪立农教授、章秋教授、潘琦教授的专业视角，深入探讨并全面解读国家 1 类新药 GLP-1 RA 周制剂——维培那肽，在 T2DM 治疗中所展现的独特优势与鲜明特点。
01
疗效与安全并重：维培那肽 III 期临床研究结果彰显 GLP-1 RA 治疗新高度
1. 理想的 GLP-1 RA 需兼顾有效性和安全性
周智广教授指出，中国糖尿病患病率正进一步上升。随着人们生活方式和饮食习惯的变迁，中国的糖尿病患病率持续攀升。中国目前拥有世界上最多的糖尿病患者，超过全球糖尿病患者总数的四分之一[2]。
面对糖尿病这一严峻的健康挑战，GLP-1 RA 作为新型糖尿病治疗药物，在 T2DM 的治疗中展现出了显著的降糖、减重及心血管获益，因此得到了广泛应用。然而，在实际的临床实践中，我们仍面临一些挑战。尽管 GLP-1 RA 疗效显著，但部分患者在使用过程中可能会遇到胃肠道不良反应，这在一定程度上影响了他们的治疗体验和依从性。此外，复杂的滴定注射方案也是患者依从性的一大障碍，许多患者因操作繁琐而难以长期坚持[1]。如何确保 GLP-1 RA 能够持续有效地实现降糖和减重疗效，也是当前亟待解决的重要问题。
针对这些挑战，医学界正积极寻求解决方案，旨在为患者提供更优质、更便捷的治疗方案。未来，我们期待通过技术创新和药物研发，进一步减少不良反应，简化治疗方案，并提升药物的长期疗效和患者依从性，从而为糖尿病患者带来更加全面、有效的治疗选择。
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2. IIIa 期临床研究证实维培那肽的有效性和安全性，实现 T2DM 患者全面获益
根据《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》2024 年第 47 期上发表的研究结果[3]，维培那肽在 T2DM 治疗中展现出以下显著特点：
维培那肽起效迅速且作用持久稳定：在未经药物治疗的 T2DM 患者中，作为单药治疗，仅在第 4 周即可观察到糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低 0.82%。这一作用不仅迅速，而且持久平稳，至第 12 周时，HbA1c 降幅达到 1.4%，并持续保持稳定直至研究结束的第 52 周。
维培那肽具有良好的安全性和耐受性：维培那肽的 IIIa 期临床研究显示，与其他已上市的 GLP-1 RA 相比，维培那肽具有较低的胃肠道不良反应发生率。具体而言，恶心、呕吐和腹泻的发生率均低于 8%，这也是其设计为无需滴定规格的重要原因之一。
维培那肽有助于降低心血管风险因素：研究数据还表明，维培那肽具有降压降脂的效果，并能改善 C 肽水平和胰岛 β 细胞功能[3]。这些作用对于控制 T2DM 的疾病进展具有重要意义，有助于减少心血管并发症的风险。
图 1：HbA1c 从基线到 52 周治疗期间的变化[3]
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02
依从性革新：维培那肽助力 T2DM 患者实现长期控制
1. T2DM 治疗中面临严峻的依从性挑战
章秋教授深度剖析了 T2DM 治疗中的核心挑战——依从性不足。T2DM 是一种涉及多重因素的复杂疾病，其管理策略尤为重要。
鉴于依从性对 T2DM 治疗效果的显著影响，我们首要任务是针对患者存在的具体问题，加强教育与沟通。通过提升患者对糖尿病的认知，特别是激发其内在动力，可以增强患者战胜疾病的信心。
在药物治疗方面，科研人员正积极研发更为便捷的治疗方案。例如，将注射制剂转化为口服制剂，以及从频繁短效注射转变为注射次数减少、半衰期延长的长效制剂。这些创新旨在减少患者的注射负担。
此外，当前有多种智能化手段，如可穿戴设备等，能够辅助我们在生活方式干预及用药管理方面给予患者及时提醒，包括用药提醒、复诊提醒等。这些综合性措施有助于提升患者的治疗依从性。
患者的依从性对治疗效果具有重大影响，这体现在饮食、运动等多个方面。改变个人的生活方式是一项艰巨任务，因此，识别并解决患者在饮食、运动或睡眠中存在的问题，对于促进更健康的生活方式至关重要。这要求我们在提高生活方式依从性方面做出努力。在运动方面，对于缺乏运动习惯的患者，关键在于激发其内在动力，使其愿意并能够坚持改变不良生活习惯。同时，由于治疗依从性不佳，患者往往未能按时或按医嘱规律服药，这极大削弱了药物治疗的效果，进而导致糖尿病慢性并发症的发生，最终可能引发致残、致死等严重后果。
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2. 维培那肽提升 T2DM 患者依从性，为糖尿病管理带来新机遇
在本次中华医学会糖尿病年会上，维培那肽作为中国原创的 1 类新药的首次亮相，无疑为中国糖尿病患者带来了福音。维培那肽因其在结构上的创新性改变，带来了药代动力学和药效动力学的显著变化。其半衰期得到延长，每周仅需注射一次，成为了一种周制剂。这一特性极大地减少了患者的注射次数，从而可能提高患者的治疗依从性[3,4]。
从目前的 III 期临床研究数据来看，维培那肽的治疗安全性和有效性均表现出色。特别是在 IIIb 期研究中，对于二甲双胍治疗不达标的患者，维培那肽联合二甲双胍的治疗方案不仅能良好的控制血糖，而且胃肠道不良反应发生率较低，展现出良好的耐受性[4]。这为临床医生在治疗此类 T2DM 患者时，提供了一种非常有效的治疗手段。
近十年来，随着 GLP-1 RA 的问世，这类降糖药物在降糖的同时，还带来了减重、调脂、降压等一系列的综合获益。在 T2DM 的综合管理中，这种多重获益发挥着至关重要的作用，特别是对已经存在肾脏损伤或心脑血管风险的患者中[1]。指南也特别推荐优先选择有循证医学证据证明能够保护心脏和肾脏的药物，如 GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制剂[5]。这些药物能够为 2 型糖尿病患者带来全面的综合管理获益。
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03
GLP-1 RA 的心血管获益与其暴露水平和暴露时间密切相关
潘琦教授指出，随着人们对 GLP-1 RA 心血管获益机制的理解随着时间推移而不断深入。多项心血管结局研究（CVOT）结果提示，不同结构的 GLP-1 RA 在心血管获益方面存在差异，早期存在关于 GLP-1 RA 心血管获益是否源于其人源性分子结构的争议。Efpeglenatide 是一种基于 exendin-4 的 GLP-1 RA。2021 年在 The New England Journal of Medicine 上发表的 AMPLITUDE-O 研究[6]是一项随机、双盲、全球多中心的 Ⅲ 期临床对照研究，纳入 4,076 例 T2DM，按照 1:1:1 的比例随机分配至三组，其中 2 组接受 Efpeglenatide 的治疗，而 1 组接受安慰剂。研究结果表明与安慰剂组相比，Efpeglenatide 治疗组主要心血管不良事件（MACE）发生风险显著下降 27%，证实基于 exendin-4 的 GLP-1 RA 同样具有心血管（CV）获益。
2021 年在 Lancet Diabetes Endocrinol 上发表的 Meta 分析[7]，纳入了 8 项在 T2DM 患者中测试注射或口服 GLP-1 RA 的随机安慰剂对照试验的数据，结果提示基于 exendin-4 的 GLP-1 RA 与人源性 GLP-1 RA 在降低 3P-MACE 风险方面无显著差异。
多项研究表明[8,9]，GLP-1 RA 的心血管获益与患者的心血管风险分层、药物暴露水平及药物作用特点密切相关。
郭立新教授、潘琦教授和袁明霞教授在 2022 年发表于 Frontiers in Endocrinology 上的研究中[10]，纳入了 11 项 DPP-4i 或 GLP-1 RA 与安慰剂对比的 CVOT，应用回归分析评估药物暴露量与 MACE 风险比（HR）的关系。研究结果显示，肠促胰素类药物暴露水平与 MACE HR 强相关（P < 0.0001），当仅考虑浓度时，峰浓度（Cmax）> 359.7 pmol/L 可能是心血管获益的预测因素。当同时考虑浓度和时间时，理论上连续使用使 GLP-1/GLP-RA 稳态 Cmax 达到至少 307.5 pmol/L/d 的肠促胰素药物 3.29 年可达到显著心血管获益。
综上所述，肠促胰素类药物治疗的心血管获益可能发生在 GLP-1 RA 暴露水平较高和暴露时间增加时，累积暴露剂量可能是一个决定性因素。因此，临床上可选择高稳态浓度 GLP-1 RA，并尽可能使用最大耐受剂量和延长药物暴露时间，以充分发挥其心血管保护作用。
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潘琦教授强调，维培那肽是中国自主研发的 1 类新药，作为 GLP- 1 RA 周制剂，稳态血药浓度高，稳态 Cmax 达 29,880 pmol/L，在心血管获益的浓度范围内，具有改善心血管风险因素、降糖、降脂、降压及减重等多重疗效。其 III 期临床研究数据显示[3,4]，该药物不仅降糖效果显著，同时具备良好的安全性和使用的便捷性，临床应用上具有广阔的前景，能够很好地满足患者的治疗需求。
04
革新疗法引领新趋势：维培那肽在降糖治疗中的应用潜力与前景
1. GLP-1 RA 带来个性化治疗新选择
纪立农教授强调，随着科技的进步和临床研究的进展，现在有更多的降糖药物供临床医生用于管理糖尿病。如 GLP-1 RA，在 20 年前首次问世以来，现在已经有了不同的剂型、不同的剂量以及不同的用法，不仅为糖尿病患者提供了更为灵活的治疗选择，更在心血管、肾脏和心衰等高危人群中展现出了显著的远期临床效益[1]。这一突破性的进展，无疑为糖尿病及其并发症的防治带来了新的希望。
以往，在口服降糖药物疗效欠佳的情形下，临床倾向于采用胰岛素联合口服药物的疗法。然而，随着 GLP-1 RA 的出现，GLP-1 RA 给医生提供了更多的个体化治疗的选择。相较于胰岛素治疗，GLP-1 RA 针对口服药物反应不佳的患者，展现出了更佳的血糖控制效果，且不会以增加体重或低血糖风险为代价。已完成的临床研究表明，在此阶段引入 GLP-1 RA 能够长期维持血糖的稳定控制[1]。
鉴于糖尿病治疗的个体化需求，部分患者体重指数处于正常范围，无需进一步调整体重。若使用剂量大、对体重影响显著的 GLP-1 RA，可能会导致部分患者因体重过度减轻或因药物剂量较大而出现较大的胃肠道不良反应，从而无法坚持治疗[1]。因此，从个体化治疗的角度出发，某些作用较为温和的 GLP-1 RA 亦可作为胰岛素的替代选择，帮助患者进一步改善血糖控制，同时不引起体重显著下降，也不增加低血糖的风险[11]。
关于 GLP-1 RA 在降低不良反应发生率方面的表现，不同种类的 GLP-1 RA 具有类似的不良反应模式，主要集中在胃肠道反应上，如用药初期可能出现的恶心、呕吐、食欲减退乃至腹泻等症状。但随着治疗时间的延长，部分患者可逐渐适应这些不良反应，从而在无明显不适的情况下继续治疗。然而，不良反应的严重程度及出现时间可能与不同制剂的特性有关，例如某些制剂提供的 GLP-1R 激活活性较强，或药物最大浓度出现时间较早，或血糖浓度上升较快，往往更易引发较为严重的不良反应。这提示我们，在有多种 GLP-1 RA 可供选择的情况下，应根据患者的具体情况和需求，进行更为个体化的治疗选择[11]。
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2. 维培那肽 IIIb 期临床研究结果显示卓越治疗潜力
纪立农教授主导的 IIIb 期临床研究结果进一步证实了维培那肽的疗效[4]。该研究证明维培那肽联合二甲双胍在血糖控制不佳的 T2DM 患者中的疗效和安全性。在二甲双胍单药血糖控制不佳的 T2DM 患者中，维培那肽联合二甲双胍显著改善了血糖控制，与安慰剂联合二甲双胍相比，维培那肽治疗组患者的 HbA1c、空腹血糖和餐后血糖均明显下降。特别是在 HbA1c 达到目标水平的患者中，疗效更为突出[4]（图 2）。维培那肽联合二甲双胍可显著改善中国 T2DM 患者的血糖控制，并且总体耐受性良好，为血糖控制不佳的患者提供了一种新的治疗选择。
图 2：研究期间不同时间点 HbA1c 的变化[4]
纪立农教授认为，维培那肽的上市将为糖尿病的个体化的治疗增加一件强有力的新武器。维培那肽作为一种长效 GLP-1 RA 周制剂，在改善 T2DM 患者的血糖、血压、血脂和体重等方面展现出了显著的疗效，同时具有良好的安全性和耐受性，且无需剂量滴定，为 T2DM 患者的长期治疗提供了一个高效益、低风险的治疗选择。
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结语
本次访谈通过四位权威专家的深入剖析，全面阐述了新一代 GLP-1 RA 周制剂——维培那肽在 T2DM 治疗中的独特优势与广阔前景。维培那肽的问世为 T2DM 患者提供了全新的治疗选择，也为临床医师提供了全新的治疗手段，预计将显著提高患者的依从性，并进一步提升糖尿病的管理的有效性。在 IIIa 期和 IIIb 期临床试验中，维培那肽展现出了良好的安全性与有效性，为其在 T2DM 长期治疗中的广泛应用奠定了坚实的循证医学基础。作为糖尿病治疗领域的一项重大突破，维培那肽有望进一步改善全球 T2DM 患者的临床预后及生活质量，惠及更多患者。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：梁家敏
内容审核：邵澜媛
题图来源：派格生物
参考文献
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[2] Li Y, Teng D, Shi X, et al. BMJ. 2020;369:m997. Published 2020 Apr 28.
[3] Yan, X., Ma, J., Liu, Y., et al. (2024). Efficacy and safety of visepegenatide, a long-acting weekly GLP-1 receptor agonist as monotherapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet regional health. Western Pacific, 47, 101101.
[4] Cai, X., Ji, L., Yuan, M., et al. (2024). Efficacy and safety of visepegenatide as an add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet regional health. Western Pacific, 51, 101197.
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