癌症的靶向治疗一直是抗癌研究中的一个关键领域。RAS/MAP激酶通路在癌症中经常被激活，ERK作为这一通路中的末端激酶，在细胞增殖、存活等过程中发挥着重要作用。ERK与MYD88之间的相互作用已被证明对于RAS依赖的细胞转化和癌细胞存活至关重要。因此，抑制ERK-MYD88相互作用可能成为一种有效的癌症治疗策略。然而，现有的抑制ERK激酶活性的策略往往会导致癌细胞的适应性反应和耐药性，表明需要探索替代的治疗策略。
2024年8月15日，发表在Nature Communications上题为Targeting ERK-MYD88 interaction leads to ERK dysregulation and immunogenic cancer cell death的研究旨在通过靶向ERK-MYD88相互作用，研究其对ERK信号传导和癌细胞死亡的生物学影响。
文章要点
1) EI-52抑制ERK-MYD88相互作用并诱导癌细胞死亡：研究发现，EI-52（一种靶向ERK-MYD88相互作用的小分子）能够有效地抑制ERK与MYD88的相互作用，并在体外引发癌细胞的快速、免疫原性凋亡。与传统的ERK激酶抑制剂不同，EI-52不影响ERK的激酶活性，而是通过破坏ERK-MYD88相互作用来诱导细胞死亡。
2) EI-52诱导的ERK失调伴随整合应激反应：在癌细胞中，EI-52的处理导致磷酸化ERK在细胞质中的异常积累，并伴随整合应激反应（ISR）的激活。ISR的激活进一步引发了细胞的凋亡，这一过程通过eIF2α磷酸化和ATF4、CHOP蛋白水平的增加得到验证。
图1 EI-52诱导的ERK失调伴随整合应激反应
3) EI-52特异性诱导癌细胞死亡：研究表明，EI-52特异性地诱导了癌细胞的死亡，而对未转化的正常细胞无显著影响。这种选择性可能是由于癌细胞在高基线水平的ISR下，对EI-52诱导的应激反应更为敏感。
图2 EI-52特异性诱导癌细胞死亡
4) EI-52的抗肿瘤活性及免疫原性：在小鼠肿瘤模型中，EI-52通过诱导肿瘤细胞的免疫原性凋亡，显示了显著的抗肿瘤活性。此外，EI-52还能触发抗肿瘤T细胞反应，这在合并抗PD-1治疗时表现出协同增强的效果。
图3 EI-52的抗肿瘤活性及免疫原性
小结
本研究揭示了靶向ERK-MYD88相互作用作为一种新的癌症治疗策略的潜力。EI-52通过破坏ERK与MYD88的相互作用，诱导了癌细胞的快速凋亡，并且不影响ERK的激酶活性，展现了与传统ERK激酶抑制剂不同的作用机制。通过触发整合应激反应，EI-52能够特异性地杀死癌细胞，同时激发抗肿瘤免疫反应，进一步提高了其治疗效果。
参考文献
Virard F, Giraud S, Bonnet M, Magadoux L, et al.. Targeting ERK-MYD88 interaction leads to ERK dysregulation and immunogenic cancer cell death. Nat Commun. 2024 Aug 15;15(1):7037.
https://doi.org/10.1038/s41467-024-51275-z.
